Các đặc điểm xơ hóa gan dựa vào chỉ số APRI ở bệnh nhân mới phát hiện nhiễm HBV

lazatda.vnTháng Mười Một 9, 2022

0 40 1 hours read

Các đặc điểm xơ hóa gan dựa vào chỉ số APRI ở bệnh nhân mới phát hiện nhiễm HBV

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm virus viêm gan B (Hepatitis B Virus = HBV) vẫn còn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu. Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hiện nay có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn, mỗi năm có khoảng 780 000 người chết do bệnh lý liên quan với viêm gan siêu vi B (VGSV B), trong đó 650 000 do xơ gan và ung thư gan [92].

VGSV B thường diễn biến thầm lặng, các triệu chứng không tương quan với mức trầm trọng của tổn thương gan. Theo Bùi Đại, khoảng 50% các trường hợp bệnh nhân VGSV B mạn lần đầu phát hiện có vàng da, bụng báng, hoặc tăng áp tĩnh mạch cửa. Bệnh nhân thường không có tiền căn của một đợt viêm gan cấp trước đó [5]. Nhiễm HBV thường không có triệu chứng lâm sàng, diễn biến chậm chạp, những tổn thương gan vẫn tích lũy theo thời gian và diễn tiến thành bệnh gan xơ hóa, gan mất bù hay ung thư gan [3]. Do vậy, tỷ lệ người nhiễm HBV mạn không triệu chứng còn khá nhiều, nhiều bệnh nhân chỉ được chẩn đoán khi đã rơi vào giai đoạn tiến triển nặng, có biến chứng bệnh gan mất bù hay ung thư gan. Ngoài ra, người nhiễm HBV mạn còn là nguồn lây nhiễm quan trọng trong cộng đồng. Việc tăng cường các biện pháp tầm soát và chẩn đoán sớm, quản lý bệnh nhân giúp phòng tránh bệnh gan diễn biến nặng, giảm đáng kể chi phí y tế để điều trị biến chứng, nâng cao chất lượng sống và bảo vệ sức khỏe cho cộng đồng.

Diễn biến nhiễm HBV mạn tính phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi mắc bệnh, giới tính, kiểu gen của HBV, các kháng nguyên của HBV và kháng thể của cơ thể, tải lượng HBV DNA.

Có nhiều dấu ấn của nhiễm HBV liên quan đến việc ra quyết định điều trị, dự báo nguy cơ biến chứng. Các dấu ấn huyết thanh với kỹ thuật ELISA thực hiện được ở nhiều tuyến y tế khác nhau thường dùng để theo dõi bệnh nhân. Dấu ấn sinh học phân tử (HBVDNA) là dấu ấn chỉ được thực hiện khi cần thiết ở các tuyến y tế thành phố hay cao hơn.

Hiện nay, sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đo lường mức độ xơ hóa gan nhưng là kĩ thuật xâm lấn, nên ít được thực hiện [97]. Hơn nữa khi sinh thiết nếu không lấy đúng vị trí xơ cũng vẫn có thể bỏ sót tổn thương và đánh giá sai mức độ xơ hóa [33],[47] . Các xét nghiệm không xâm lấn như AAR (AST và ALT), APRI (AST và tiểu cầu), Fibro Index (AST, albumin máu và tiểu cầu)[98] , FIB-4 (tuổi, AST, ALT và tiểu cầu) [89], Forns index (tuổi, GGT, cholesterol và tiểu cầu) ,… được sử dụng phổ biến hơn do dễ thực hiện và có độ tin cậy chấp nhận được. Chỉ số APRI là chỉ số đơn giản, dễ tiếp cận và dễ áp dụng trong thực hành lâm sàng [90],[100].

Theo hướng dẫn điều trị viêm gan B mạn của WHO 2015, tính chất tổn thương gan xác định bằng chỉ số APRI (hay Fibroscan nếu có điều kiện) phải được đánh giá khi bệnh nhân mới phát hiện và là chỉ điểm cần thiết trong theo dõi và điều trị bệnh nhân [92].

Chỉ số APRI lần đầu được sử dụng để xác định xơ gan ở bệnh nhân viêm gan C bởi Wai và đồng nghiệp vào năm 2003 [90]. Chỉ số APRI có hai giá trị ngưỡng cao (>2) với độ đặc hiệu cao và ngưỡng thấp (>0,5) với độ nhạy cao để chẩn đoán xơ gan. WHO khuyến cáo sử dụng APRI do đơn giản và khả thi hơn ở những nơi điều kiện y tế thiếu thốn và lấy ngưỡng >2 bởi độ đặc hiệu cao.

Cho đến nay tại Việt Nam vẫn chưa có dữ liệu về mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân nhiễm HBV mới phát hiện. Từ đó, chúng tôi đặt ra câu hỏi nghiên cứu: Mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân HBV mạn như thế nào? Những yếu tố ảnh hưởng đến mức độ xơ hóa gan là gì? Vì lý do đó, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Đánh giá mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân mới phát hiện nhiễm siêu vi viêm gan B đến khám tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Tp. Hồ Chí Minh từ tháng 6/2015 đến tháng 6/2016” .

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Mô tả các đặc điểm xơ hóa gan dựa vào chỉ số APRI ở bệnh nhân mới phát hiện nhiễm HBV mạn đến khám tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới.

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

Xác định tỷ lệ xơ hóa gan trên bệnh nhân nhiễm HBV mạn mới đến khám tại phòng khám gan.
Mô tả các yếu tố liên quan đến mức độ xơ hóa gan theo chỉ số APRI ở người nhiễm HBV mạn.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1. Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và tại Việt Nam
  1. Tình hình nhiễm HBV trên thế giới

Dân số thế giới có hơn 6 tỷ người thì có khoảng 2 tỷ người nhiễm HBV. Tỷ lệ người mang dấu ấn HBV trong dân chúng ở Châu Á là từ 5 – 10%. Thế giới có 200 – 300 triệu người mang HBV mạn tính, trong đó 67 triệu người ở Châu Á và quần đảo Thái Bình Dương. Bệnh nhân bị nhiễm siêu vi B mạn tính có nhiều nguy cơ bị biến chứng xơ gan và ung thư gan. Hàng năm có khoảng 600.000 trường hợp tử vong do xơ gan mất bù, ung thư gan, và đây là nguyên nhân gây tử vong thứ mười trên thế giới [58]. Tương đương 2800 người chết/ ngày, 115 người chết/ giờ và nhiều người chết/ phút vì ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát hoặc do suy gan vì HBV [28]. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới, HBV lây mạnh hơn HIV gấp 50 – 100 lần và lan rộng khắp châu Á và tiểu lục địa Ấn [26]

Đặc điểm nhiễm HBV trên thế giới khác nhau theo từng khu vực, được chia thành 3 khu vực lưu hành:

Vùng lưu hành cao: Tỷ lệ người có HBsAg: 5– 20% [43]. Là Đông Nam Á, Châu Phi, Trung Quốc, lưu vực sông Amazon, một số vùng ở Trung Đông [14],[44]. Đường lây truyền chủ yếu xảy ra theo chiều dọc từ mẹ sang con, tuổi bị nhiễm rất sớm như trẻ sơ sinh. Ngoài ra sự lây nhiễm còn xảy ra ở tuổi thiếu niên do lây nhiễm lẫn nhau trong gia đình và bạn bè. Vì vậy hầu hết dân số bị nhiễm có huyết thanh chẩn đoán HBV(+) rất sớm, thường sau 10 tuổi. Tuy nhiên bệnh thường được phát hiện ở tuổi trưởng thành lúc đã có triệu chứng viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan. Do bị nhiễm ở tuổi còn nhỏ nên nguy cơ trở thành người mang siêu vi mạn tính rất cao. Sự lây nhiễm ở vùng này còn xảy ra do tiêm chích ma túy, quan hệ tình dục…[61],[70].

Vùng dịch lưu hành trung bình: Tỷ lệ người có HBsAg: 2-7%. Gặp ở một số quốc gia Nam Âu (Ý, Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha…),Đông Âu, Nga, Nam Mỹ, Địa Trung Hải, Trung Đông [64]. Kiểu lây truyền chủ yếu là theo đường tình dục, xảy ra ở trẻ lớn, người lớn. Tuổi bị nhiễm cao nhất khoảng 25 – 30 tuổi [14],[43].

$D:\LINH TINH\ban do phan tan hbv (2).jpg$

Hình 1.1. Bản đồ phân bố tình trạng nhiễm HBV trên thế giới

(Nguồn: Gish, 2012 [59])

Vùng dịch lưu hành nhẹ: Tỷ lệ người có HBsAg: dưới 2%. Gặp ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Châu Úc, Nhật, một số vùng ở Nam Mỹ, Địa Trung Hải. Lây truyền thường theo chiều ngang, hay gặp từ 20 – 40 tuổi. Thường gặp ở những đối tượng có nguy cơ nhiễm HBV cao (chích ma túy, mại dâm, đồng tính luyến ái,…) [61], [70].

Theo Robert G.Gish, châu Á/ vùng châu Á Thái Bình Dương có tần suất bệnh mới cao nhất, sau đó là châu Phi và vùng Đông Âu/ Địa Trung Hải. Ở Mỹ và châu Âu, VG do virus B là vấn đề y tế chính ở những nhóm dân tộc đặc biệt [26].

- 1. Nhiễm HBV tại Việt Nam

Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), Việt Nam là nước có tỷ lệ hiện mắc viêm gan B cao. Hiện tại, tỉ lệ nhiễm vi-rút viêm gan B chiếm 10%-20% tổng dân số. Đây chính là nguyên nhân gây ra tới hơn 80% các ca bệnh về gan và ung thư gan, và ước tính có khoảng 10 triệu người nhiễm vi rút viêm gan B. Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính được ước tính khoảng 8,8% ở phụ nữ và 12,3% ở nam giới. Nhiễm vi rút viêm gan B mạn tính là nguyên nhân chính gây bệnh gan ở Việt Nam như xơ gan và ung thư gan. Đường lây truyền viêm gan B chính ở Việt Nam là từ mẹ sang con. Tiêm chủng vắc xin viêm gan B cho tất cả trẻ sơ sinh đã được triển khai từ năm 2003 nhằm giúp giảm tỷ lệ nhiễm HBV nhưng còn chậm.

Tại Việt Nam một số nghiên cứu khu vực cho thấy tỷ lệ người mang HBsAg rất cao có thể lên đến 20%. Riêng người có nguy cơ cao như gái mại dâm, người tiêm chích ma túy có thể lên đến 80%.

1. CẤU TRÚC VIRUS VIÊM GAN B

Hình 1.2: Cấu trúc của virus viêm gan B

(Nguồn: James A Perkins [67])

Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae, là siêu vi mang DNA. Khi quan sát huyết thanh của bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B dưới kính hiển vi điện tử người ta thấy có 3 loại tiểu thể [80], [94]:

– Tiểu thể hình cầu nhỏ hoặc hình bầu dục đường kính 20-22nm.

– Tiểu thể hình trụ có đường kính 20-22nm và dài từ 200-400nm. Hai tiểu thể này là cấu trúc chứa kháng nguyên bề mặt của HBV được sản xuất dư thừa ở bào tương của tế bào gan, và không chứa vật liệu di truyền của HBV nên không có tính lây nhiễm [14],[20]

– Tiểu thể hình cầu lớn, đường kính 42-45 nm, được gọi là tiểu thể

Dane (virion). Vỏ là một lớp lipoprotein, nhân là nucleocapsid đường kính 27nm chứa DNA và DNA-polymerase. Đây chính là dạng lây truyền của HBV [83].

- 1. Vỏ bọc ngoài

Dày khoảng 7nm, gồm 2 lớp lipoprotein trong đó có 3 loại protein, mỗi loại đều có chung một quyết định kháng nguyên là HBsAg.

- 1. Vỏ capsid

Dày khoảng 27-28nm được hình thành bởi nhiều protein, chứa 183 acid amin, mã hóa bởi gen C mang quyết định kháng nguyên HBc (HBcAg). Kháng nguyên e của HBV (HBeAg) có mặt trong huyết tương hình thành do quá trình phân tách của một protein lớn hơn mã hóa bởi các gen tiền C (pre-core) và gen C (core) [6].

- 1. Lớp lõi

Lớp trong cùng chứa genome của HBV (DNA), men DNA polymerase có khả năng phiên mã ngược, men proteinkinase có khả năng phospho hóa các protein của nucleocapsid, các loại protein nhỏ khác bám vào DNA.

$C:\Users\WIN 8.1\Desktop\New folder\7FF1.jpeg$

Hình 1.2. Cấu trúc bộ gen của HBV [35]

Bộ gen của HBV là một phân tử DNA vòng có cấu trúc mạch kép không hoàn toàn, kích thước khoảng 3181-3221 base được cấu tạo bởi hai sợi có chiều dài không bằng nhau. HBV có cấu trúc đặc biệt nhỏ gọn, bộ gen với chiều dài có hạn, nhưng các vùng mã hóa sắp xếp giao nhau của các gen: S, C, P và X nên có khả năng tổng hợp được nhiều protein quan trọng của virus [11].

1. Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn

Biểu hiện lâm sàng và diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV rất thay đổi, phụ thuộc vào tuổi bị nhiễm HBV. Trẻ sơ sinh bị nhiễm từ mẹ diễn tiến mạn tính vào khoảng 90%. Nhiễm HBV ở người lớn, tỷ lệ diễn tiến mạn tính thường thấp, khoảng 10%.

Hình 1.3. Diễn tiến và biến chứng của nhiễm HBV mạn tính [14]

Một khi HBV gây ra nhiễm trùng mạn tính, nhiễm trùng này thường diễn biến âm thầm, chậm chạp. Sự chuyển dịch từ nhiễm trùng cấp tính sang mạn tính cho thấy sự thất bại miễn dịch khi thải trừ siêu vi và được thể hiện bằng sự tồn tại kéo dài của HBV DNA và kháng nguyên HBeAg trong máu. Tính đa dạng của nhiễm HBV mạn được phân chia thành các giai đoạn khác nhau, tùy thuộc vào giá trị ALT, sự có mặt của HBeAg và mức độ HBV DNA trong máu [62].

Trong khu vực lưu hành cao như Châu Á, nhiễm trùng thường xảy ra từ mẹ sang con trong thai kì, lúc chuyển dạ hay trong những năm đầu đời theo các giai đoạn với diễn tiến xét nghiệm huyết thanh khác nhau, và trải qua 4 giai đoạn:

- 1. Giai đoạn dung nạp miễn dịch (IT:Immune Tolerance)

Trong giai đoạn này HBV tăng sinh rất mạnh với HBeAg (+) được sản xuất từ gen C và nồng độ HBV DNA trong huyết thanh rất cao, thường khoảng 108 – 1011 copies/ml nhưng không có bằng chứng viêm gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng, men gan ALT bình thường, tổn thương mô học của gan rất ít. Giai đoạn này kéo dài từ 10-30 năm.

Hình 1.4: Diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn.

(Nguồn: Lok ASF, 2011)[99]

Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung nạp miễn dịch của cơ thể với HBV. Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống lại HBV. Cơ chế chính xác vẫn chưa rõ nhưng thực nghiệm trên chuột cho thấy rằng HBeAg từ mẹ qua nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của tế bào T đối với HBeAg và HBcAg làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả. Dung nạp miễn dịch được xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+) và men gan bình thường đáp ứng kém với điều trị Interferon.

Rất hiếm có chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này. Tần suất tích lũy mất HBeAg tự nhiên trong 3 năm đầu sau nhiễm trùng ≤ 2%, tăng đến 15% sau 20 năm tiếp theo. Điều trị kháng siêu vi ở giai đoạn này không được khuyến cáo. Tuy nhiên, người nhiễm HBV cần được theo dõi tiến triển đến giai đoạn thải trừ miễn dịch để can thiệp điều trị siêu vi vì sự chuyển dịch từ giai đoạn này sang giai đoạn thải trừ miễn dịch (viêm gan B mạn HBeAg dương) có thể xảy ra bất cứ lúc nào.

- 1. Giai đoạn thải trừ miễn dịch (IA:Immune Active) hay viêm gan mạn HBeAg (+)

Giai đoạn này xảy ra từ 15 – 35 tuổi với biểu hiện: HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với HBV. Cơ chế thúc đẩy để bước vào giai đoạn này vẫn chưa rõ, có thể do kháng nguyên của HBV đưa đến đáp ứng miễn dịch trung gian gây độc tế bào mạnh mẽ nhằm thải trừ HBV.

Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế bào gan bị nhiễm HBV và bắt đầu tấn công gây viêm gan siêu vi B mạn HBeAg (+), phản ánh bởi nồng độ HBV DNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, men gan ALT tăng, có thể kèm theo vàng da, gia tăng thải trừ HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt kịch phát về sinh hóa (men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan bị nhiễm qua trung gian miễn dịch. 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này.

Hầu hết các đợt kịch phát này không có triệu chứng và được phát hiện trong quá trình theo dõi. Một số có triệu chứng như viêm gan cấp và xuất hiện anti IgM nên được chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp. Một số rất nhỏ đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất bù và có thể tử vong. Tuy nhiên đáp ứng miễn dịch tự nhiên trong viêm gan B mạn thường không đủ mạnh để thải trừ hoàn toàn các tế bào gan bị nhiễm HBV và không làm mất được HBeAg cũng như HBsAg như trong viêm gan siêu vi B cấp.

Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến chuyển đổi huyết thanh HBeAg và thải trừ HBV DNA. Những bệnh nhân này có thể có những đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với sự biến mất HBVDNA từng đợt và có hay không có sự biến mất HBeAg thoáng qua. Những đợt bùng phát viêm gan siêu vi, tổn thương gan tái đi tái lại như thế sẽ làm tích lũy mô xơ, lâu dần dẫn đến tăng nguy cơ xơ gan và ung thư gan. Tuy nhiên, HBeAg và HBV DNA cũng giảm dần theo thời gian, diễn tiến mất hẳn HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg để bước sang giai đoạn HBV không hoạt tính hay giai đoạn kiểm soát miễn dịch. Chỉ có 25% bệnh nhân chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự nhiên sau nhiều đợt bùng phát. Tình trạng chuyển đổi huyết thanh xảy ra càng muộn, tích lũy tổn thương mô càng nhiều, nguy cơ xơ gan càng cao. Thời điểm xảy ra chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở trẻ da trắng trung bình là 6,5 tuổi (từ 5,8 đến 8 tuổi), ở trẻ Châu Á là 11,8 tuổi (từ 4 đến 19,7 tuổi)

- 1. Giai đoạn kiểm soát miễn dịch (IC: Immune Control/Inactive carrier), hay giai đoạn mang virus bất hoạt

Trong giai đoạn này HBeAg âm, anti HBe dương, HBVDNA trong huyết thanh thấp <104copies/ml hay không phát hiện được thể hiện sự kiểm soát của miễn dịch hiệu quả đối với siêu vi B, bệnh gan thuyên giảm biểu hiện men gan ALT không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử.

Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời. Bệnh nhân thường không có triệu chứng lâm sàng. Một số bệnh nhân biến mất HBsAg, viêm gan vi rút B hồi phục. Hoặc nhiễm siêu vi ở giai đoạn này còn gọi là tình trạng mang HBV không hoạt tính. Đa số trường hợp kiểm soát đươc siêu vi bền vững, HBsAg giảm dần và trở nên âm tính. Khoảng 0.1-0.8 % người châu Á mất HBsAg mỗi năm. Một số bệnh nhân có thể qua giai đoạn tái kích hoạt sau một khoảng thời gian.

Ngoài ra, khoảng 30% bệnh nhân trong giai đoạn này bị đồng nhiễm HCV làm thúc đẩy miễn dịch tế bào không đặc hiệu có thể giúp chấm dứt tình trạng mang HBsAg (+), nhưng lại tăng nguy cơ suy gan cấp hay trở thành tác nhân thay thế siêu vi B gây bệnh gan mạn tính.

- 1. Giai đoạn trốn thoát miễn dịch (IE: Immune Escape) hay giai đoạn viêm gan tái hoạt.

HBV bị đột biến tự nhiên như đột biến tiền lõi cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí có sự ức chế của hệ miễn dịch, gây viêm gan vi rút B mạn có HBeAg âm. Do đó trong giai đoạn này, HBVDNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan ALT tăng trở lại, HBeAg (-) và anti HBe(+). Phản ứng tái hoạt siêu vi thường diễn ra trước phản ứng viêm gan. Giai đoạn này còn được gọi là viêm gan tái hoạt với HBeAg (-). Khoảng một phần tư bệnh nhân Châu Á bị viêm gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi đã có chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Tỷ lệ tái phát viêm gan hàng năm sau chuyển đổi huyết thanh HbeAg là 2,2 – 3,3%. Tỷ lệ này cao hơn ở phái nam hoặc người có chuyển đổi huyết thanh HbeAg sau tuổi 40 [4]. Sự tái hoạt siêu vi gây nên phản ứng miễn dịch thải trừ trở lại, nhằm vào các tế bào mang HBV có hoạt tính, gây tổn thương mô gan dẫn đến viêm gan, xơ gan và ung thư gan. Trong một nghiên cứu lâm sàng trước đây cho thấy bệnh nhân VGSV B mạn tính hoặc bệnh nhân trong giai đoạn tái hoạt, xơ gan xuất hiện với tần suất hàng năm vào khoảng 2,1% [73]. Một nghiên cứu khác có thời gian theo dõi kéo dài, trung bình khoảng 6,8 năm, phát hiện ra bệnh nhân mang HbeAg dương có tỷ lệ gây xơ gan vào khoảng 3,5%/năm. Đối với bệnh nhân đã có chuyển đổi huyết thanh HbeAg, tỷ lệ xơ gan cao nhất ở người có chuyển huyết thanh ngược HbeAg (2,9%/năm trong vòng 1 – 18 năm), tiếp theo là người bị viêm gan HbeAg âm và hầu như không có đối với bệnh nhân đạt được phục hồi lâu dài (1 trong số 184 bệnh nhân) [4].

1. XƠ GAN DO HBV
  1. Định nghĩa xơ gan

Xơ hóa gan (fibrosis) không đồng nghĩa với xơ gan (cirrhosis). Xơ hóa là quá trình hình thành tổ chức xơ từ mô liên kết, tổ chức này sẽ được hình thành và phát triển khi tế bào gan bị tổn thương do phản ứng viêm mãn tính xảy ra dưới tác động của các tác nhân như rượu, vi rút, …Tổ chức xơ này theo thời gian sẽ thay thế dần mô gan bị tổn thương ban đầu. Xơ hóa gan có thể xảy ra ở bệnh nhân suy tim, ứ mật,…nhưng nếu không có các nốt tái tạo làm rối loạn cấu trúc của tiểu thùy gan thì không phải xơ gan. Trái lại sự thành lập các nốt như trong bệnh biến đổi nốt từng phần (partial nodular transformation) mà không có xơ hóa thì cũng không phải xơ gan [84].

Xơ gan: Hội quốc tế nghiên cứu bệnh gan đã thống nhất xơ gan là một quá trình lan tỏa với xơ hóa, đảo lộn cấu trúc bình thường của gan, dẫn tới sự hình thành các cục (nodule) có cấu trúc không bình thường. Đặc điểm về mặt giải phẫu học là một quá trình lan tỏa của gan, trong đó mô gan bình thường được thay thế bởi một mô xơ hóa (fibrous tissue) và những nốt tái tạo (regenerative nodules) dẫn đến sự suy giảm dần các chức năng của gan. Xơ gan là hậu quả của một bệnh gan mãn tính. Người ta cho rằng cơ chế tạo nên các cục u là do: Khôi phục lại sự tăng sinh sau hoại tử, phân chia tiểu thùy do xơ phát triển, sự thay đổi cấu trúc do đảo lộn của hệ thống tĩnh mạch và ống mật bao gồm: Viêm và thoái hóa nhu mô, xơ hóa tổ chức liên kết.

- 1. Sinh bệnh học của xơ gan

Đa số viêm gan mạn đều dẫn đến xơ hóa gan và tiến triển thành xơ gan. Xơ hóa là hậu quả của tổn thương mạn tính ở gan, biểu hiện bởi sự tích tụ cơ chất gian bào, trong khi đó những tổn thương gan cấp tính tự giới hạn không gây xơ hóa, trừ khi tổn thương diễn tiến thành mạn tính. Khởi phát XHG thường yên lặng, âm ỉ, không có triệu chứng và diễn tiến từ từ thành xơ gan nếu không điều trị. XHG xảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thoái hóa cơ chất gian bào. Cơ chất gian bào được sản xuất chủ yếu bởi tế bào sao của gan. Tế bào sao nằm trong khoảng Disse, giữa tế bào gan và tế bào nội mạc xoang gan. Bình thường, tế bào sao ở trạng thái nghỉ ngơi và là nơi dự trữ chính vitamin A. Khi gan bị tổn thương mạn tính, tế bào sao được hoạt hóa để tăng sản xuất và giảm thoái hóa cơ chất gian bào [55]. Quá trình hoạt hóa tế bào sao gồm 2 giai đoạn :

– Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trong biểu hiện gen và kiểu hình giúp tế bào phản ứng với các cytokine và những kích thích khác. Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, là những chất được tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu.

– Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài nhằm duy trì kiểu hình đã hoạt hóa. Hậu quả lâu dài này liên quan đến autocrine (chất được tiết ra từ tế bào và tác động lên chính thụ thể của tế bào đó) cũng như paracrine. Hoạt hóa tế bào sao kéo dài làm thay đổi các đặc tính riêng biệt của nó như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt, giảm thoái hóa cơ chất… (hình 1.5). Hậu quả của những thay đổi này là nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian bào.

$C:\Users\WIN 8.1\Downloads\CoCheBenhSinhXoGan_01.png$

Hình 1.5: Kiểu hình và các đặc tính của tế bào sao hoạt hóa [55]

Nguồn: Friedman SL, J Biol Chem, 2000.

Khác với xơ gan, xơ hóa có khả năng hồi phục, xơ gan hình thành như là hậu quả của xơ hóa bắc cầu cuối cùng kèm với các nốt tân sinh. Trong giai đoạn đầu, xơ hóa vách không hoàn toàn, được đặc trưng bởi sự hiện diện của các vách rất mỏng hướng về trung tâm tiểu thùy. Các mạch máu ly tâm xung quanh vách bị giãn. Kiểu xơ này thường chỉ gây ra tăng áp tĩnh mạch cửa và không suy tế bào gan. Khi tổn thương gan tiến triển, thường các sẹo to ra có các đám tế bào gan tân sinh và xơ gan tiến triển. Tình trạng xơ hóa tiến triển gây ra những thay đổi về vi tuần hoàn của gan, bất thường về tính nguyên vẹn, chức năng tế bào nội bì và tổ chức tế bào gan. Giai đoạn này, về cơ bản xơ gan không thể hồi phục cho dù tác nhân gây bệnh đã được cắt đứt. Sự hình thành các nốt là dấu hiệu chứng tỏ xơ gan tiến triển. Các nốt tân sinh có thể gây tắc nghẽn tiểu quản mật. Các nốt to có thể chèn ép các mạch máu của nang. Điều quan trọng là các nốt tân sinh có thể loạn sản và biến đổi thành ác tính [8].

1.4.3. Vai trò của đánh giá xơ hóa gan

Đánh giá XHG có 3 vai trò chính sau đây [56]:

– Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời điểm bắt đầu điều trị, tránh tiến triển đến xơ gan, đặc biệt khi có xơ hóa đáng kể.

– Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối ưu để bắt đầu tầm soát biến chứng (ung thư gan, dãn tĩnh mạch thực quản) đối với xơ hóa nặng và xơ gan.

– Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị.

1.4.3.1. Đánh giá ban đầu để quyết định điều trị: Đánh giá ban đầu của bất kỳ bệnh gan mạn tính nào đều cần xác định mức độ XHG để có quyết định điều trị phù hợp. Đặc biệt VGM do vi-rút, việc đánh giá XHG trước điều trị rất quan trọng và đã được khuyến cáo trong nhiều hướng dẫn thực hành của các hiệp hội nghiên cứu bệnh gan trên thế giới. Đối với VGM do vi-rút viêm gan B, cần phải đánh giá XHG để quyết định điều trị. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh gan Châu Âu năm 2012, chỉ định điều trị ưu tiên hàng đầu đối với bệnh nhân xơ hóa nặng, xơ gan còn bù, chờ ghép gan và có biểu hiện ngoài gan nặng [76]. Ngoài ra, đánh giá XHG rất quan trọng trước điều trị giúp tiên lượng, dự đoán đáp ứng và thay đổi thời gian điều trị. Mức độ XHG là yếu tố tiên lượng chính giúp xác định khả năng đáp ứng với điều trị kháng vi-rút đối với VGM do vi-rút viêm gan B [72]. Chỉ định điều trị VGM do vi-rút viêm gan B liên quan đến mức độ XHG. Theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương năm 2012 [78]: bệnh nhân có lượng vi-rút sao mã bình thường kéo dài hay ALT tăng nhẹ không nên điều trị trừ khi có XHG nặng hay xơ gan (khuyến cáo 2). Đánh giá XHG được khuyến cáo ở bệnh nhân có tải lượng vi-rút bình thường cao hay ALT bình thường cao hay tăng nhẹ (1-2 lần giới hạn bình thường trên) và bệnh nhân > 40 tuổi để quyết định điều trị, trừ khi bệnh nhân có bằng chứng xơ gan trên lâm sàng (khuyến cáo 3). Theo khuyến cáo của Hiệp hội Bệnh gan Châu Âu năm 2012, bệnh nhân VGM do vi-rút viêm gan B có ngưỡng HBV DNA > 2000 IU/mL, ALT tăng hơn giới hạn bình thường trên có chỉ định điều trị kháng vi-rút khi tình trạng viêm hoại tử hay xơ hóa từ mức độ đáng kể trở lên [76].

1.4.3.2. Thiết lập chế độ theo dõi: Mức độ XHG tương quan với nguy cơ ung thư gan, ung thư gan chủ yếu xảy khi XHG nặng hay xơ gan. Đánh giá XHG giúp ước tính thời gian phát triển xơ gan, xác định thời gian tối ưu để bắt đầu tầm soát và phân tầng nguy cơ ung thư gan và sự mất bù của gan. Xơ hóa càng nặng thì nguy cơ ung thư gan càng cao. Bệnh nhân bị xơ gan đều phải được tầm soát ung thư gan mỗi 6 tháng [40].

1.4.3.3. Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị: Giai đoạn XHG giúp tiên lượng và dự đoán khả năng đáp ứng điều trị với thuốc kháng siêu vi đối với bệnh nhân bị VGM do vi-rút viêm gan B. Đánh giá XHG tiến triển hay thoái triển sau một thời gian điều trị đối với bất kỳ bệnh gan mạn tính nào đều cần thiết để xác định hiệu quả của một phương thức điều trị, đặc biệt trong các thử nghiệm lâm sàng.

- 1. Đặc điểm lâm sàng của xơ gan do viêm gan siêu vi B mạn tính

Trong hầu hết các trường hợp VGSV B mạn tính, người ta đều ghi nhận có ba hiện tượng bệnh lý tế bào thường gặp: hoại tử tế bào gan, phản ứng tế bào viêm, hiện tượng tái tạo. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm trên người và khỉ cho thấy tổn thương gan có liên quan đến đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào. Tổn thương gan lớn nhất đối với ký chủ là viêm nhiễm hoại tử tế bào gan. Hơn 95% người nhiễm có đáp ứng miễn dịch mạnh và có thể hồi phục hoàn toàn. Trái lại bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch yếu sẽ bị kéo dài phản ứng viêm nhiễm hoại tử tế bào gan, dần dần đưa đến xơ gan.

Biểu hiện lâm sàng của xơ gan phụ thuộc vào giai đoạn của xơ gan. Theo Benhamou JP. , Gentilini M. , tiến triển của xơ gan có thể chia làm hai giai đoạn: Xơ gan còn bù và xơ gan mất bù [1].

Xơ gan còn bù: triệu chứng lâm sàng thường nghèo nàn, người bệnh có thể có các triệu chứng như đau nhẹ vùng hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, chướng hơi nhẹ ở bụng, chảy máu cam, sao mạch: thường ở cổ, mặt, lưng, ngực, gan có thể to, mật độ mềm.

Xơ gan mất bù: Các triệu chứng biểu hiện rõ rệt bằng 2 hội chứng là hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Hội chứng suy tế bào gan: Ăn kém, khả năng làm việc giảm. Vàng da có thể có, biểu hiện 1 tình trạng nặng hoặc đang đợt tiến triển của bệnh. Sao mạch , bàn tay son, móng tay trắng, khum. Xạm da có thể có do lắng đọng sắc tố melanin. Xuất huyết dưới da, dễ chảy máu cam, chảy máu chân răng. Phù hai chi : phù mềm, ấn lõm do giảm tổng hợp Albumin máu.
Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Báng bụng từ ít đến hàng chục lít, do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hoặc giảm albumin máu hoặc cả 2, báng bụng tái phát nhanh là biểu hiện của suy giảm chức năng gan nhiều. Lách to, từ mấp mé bờ sườn đến dưới bờ sườn vài cm. Tuần hoàn bàng hệ: vùng trên rốn do tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Trĩ mới xuất hiện.

Các triệu chứng của biến chứng xơ gan mất bù : Sốt có thể có, do nhiễm khuẩn hoặc do hoại tử tế bào gan, do ung thư hóa. Xuất huyết tiêu hóa: nôn ra máu, đi ngoài ra máu đỏ tươi hoặc máu đen. Hội chứng não gan. Nhiễm khuẩn: viêm phổi, lao phổi, …[1],[17].

1. Các phương pháp đánh giá mức độ xơ hoá và xơ gan ở bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính.
  1. Phương pháp xâm lấn

1.5.1.1. Sinh thiết gan:

* Sơ lược về lịch sử: Sinh thiết gan đã được thực hiện trong lâm sàng từ cuối thế kỷ 19. Paul Ehrlich là người đầu tiên thực hiện sinh thiết gan qua da để khảo sát hàm lượng glycogen trong gan ở bệnh nhân bị đái tháo đường tại Đức vào năm 1883 [39]. Tuy nhiên, sinh thiết vẫn chưa được áp dụng nhiều vì thời gian lưu kim ở trong gan kéo dài từ 6 đến 15 phút, do đó có khá nhiều biến chứng. Cho đến khi Menghini cải tiến kỹ thuật hút mô gan nhanh bằng kim trong vòng một giây vào năm 1950, đã giảm đáng kể các biến chứng của sinh thiết gan, kỹ thuật này mới được áp dụng rộng rãi hơn [39].

* Mục đích: Lấy bệnh phẩm để xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học tại vùng tổn thương [2].

* Ưu điểm và nhược điểm : Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá XHG, hiện chưa có phương pháp nào có thể thay thế hoàn toàn sinh thiết gan. Ngoài ra, sinh thiết còn cung cấp nhiều thông tin quan trọng khác cho bệnh lý gan mạn như mức độ viêm hoại tử, gợi ý nguyên nhân…Tuy nhiên, mẫu mô gan qua sinh thiết chỉ đại diện cho 1/50.000 thể tích của toàn bộ lá gan [39]. Nhược điểm đây là phương pháp xâm nhập, có thể có biến chứng nguy hiểm như xuất huyết nội, do đó cả bệnh nhân và thầy thuốc đều e ngại thực hiện. Kết quả sinh thiết gan phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh (kỹ thuật chuyên môn, thời gian làm việc và nơi làm việc) trong một số trường hợp khó phân biệt giữa hai nhóm xơ hoá liền nhau, giữa hai mức độ hoạt động liền nhau. Kết quả không đáng tin cậy trong trường hợp lấy bệnh phẩm sinh thiết không đúng, không đạt [2]. Kích thước mẫu sinh thiết gan và vị trí sinh thiết có thể ảnh hưởng đến kết quả giải phẫu bệnh. Đánh giá XHG không chính xác do mẫu sinh thiết không đạt lên đến 25% [81]. Tiêu chuẩn mẫu sinh thiết là một trong những yếu tố quyết định độ chính xác của sinh thiết gan. Sử dụng hệ thống điểm Metavir trong đánh giá XHG đơn giản và có sự đồng thuận cao, hạn chế sự sai biệt giữa các nhà GPB, đặc biệt trong đánh giá XHG.

* Chỉ định sinh thiết gan:

– Chẩn đoán bệnh nhu mô gan

– Xét nghiệm gan bất thường không rõ nguyên nhân

– Xác đinh bất thường khu trú hay lan tỏa trong gan

– Tiên lượng đánh giá giai đoạn bệnh nhu mô gan đã biết

– Phát triển kế hoạch điều trị dựa vào kết quả GPB [50].

– Đối với bệnh viêm gan mạn như viêm gan vi rút, viêm gan rượu, viêm gan tự miễn, xơ gan … Gan có tổn thương khu trú. Bệnh xơ gan đồng, bệnh nhiễm sắc tố sắt [2].

– VGMVR B: đối với HBeAg (+), chỉ định sinh thiết khi HBV DNA >20.000 IU/ml, có ALT từ 1-2 lần giới hạn bình thường trên và bệnh nhân >40 tuổi, đối với HBeAg (-) khi HBV DNA 2000-20.000 IU/mL, ALT từ 1-2 lần giới hạn bình thường trên, với giới hạn bình thường trên của ALT là 19U/L ở nữ và 30 U/L ở nam [77].

* Chống chỉ định: Bệnh nhân không hợp tác; Báng bụng; Nghi ngờ bệnh Amyloidosis, Bệnh gan tim, u máu ở gan. Rối loạn đông máu nặng và chảy máu như (tỷ lệ prothrombin dưới 60%, hoặc tiểu cầu dưới 60 G/l); Khó thở do bất cứ nguyên nhân gì, khí phế thũng phổi nặng. Bụng chướng hơi nhiều. Sốt cao. Bệnh bột gan, bệnh nang gan do kí sinh trùng, gan có ổ nhiễm trùng có thể gây lan toả vi khuẩn khi sinh thiết. Tắc mật gây giãn đường mật [2].

* Biến chứng: Biến chứng của sinh thiết gan thường hiếm khi xảy ra, nhưng có thể gây chết người. Phần lớn các biến chứng xảy ra trong vòng 2 giờ đầu (60%) và 96% trong vòng 24 giờ đầu sau thủ thuật. Các biến chứng được liệt kê như sau:

– Đau là biến chứng hay gặp nhất, xảy ra khoảng 25%. Đau âm ỉ vùng hạ sườn phải hoặc vai phải, đau tăng lên khi hít sâu. Đau thường nhẹ và không kéo dài, nếu đau nhiều có thể có biến chứng nghiêm trọng như chảy máu hay viêm phúc mạc [39].

– Chảy máu là biến chứng quan trọng nhất chiếm khoảng 0,3% [50]. Đa số chảy máu ít, tự giới hạn tại chỗ đâm kim. Chảy máu nặng thường xảy ra trong vòng 1-3 giờ sau thủ thuật, đòi hỏi truyền máu hay cầm máu bằng kỹ thuật gây huyết khối qua động mạch hoặc phẫu thuật cấp cứu. Tỷ lệ tử vong cao chủ yếu do chảy máu nhiều sau sinh thiết ở bệnh nhân có u ác tính hay xơ gan. Chảy máu ít nghiêm trọng hơn, chỉ gây đau, mạch nhanh và giảm huyết áp không cần truyền máu và can thiệp cầm máu, chiếm tỷ lệ 1/500 [50].

– Các biến chứng ít gặp hơn như viêm phúc mạc mật, tổn thương cơ quan kế cận như thận, túi mật, đại tràng, tràn khí tràn máu màng phổi, chảy máu dưới bao gan, máu tụ trong gan, chảy máu đường mật…

- 1. Phương pháp không xâm lấn

Có nhiều phương pháp không xâm nhập để đánh giá sự xơ hoá và xơ gan như: Fibroscan, FIB-4, Fibrotest, FibroMetre, Fibrospect, Enhanced Liver Fibrosis, chỉ số APRI, Forn, HepaScore,…Trong đó fibroscan là phương pháp có triển vọng nhất và chỉ số APRI là đơn giản và dễ đánh giá nhất.

1.5.2.1. Fibroscan

* Lịch sử phát triển: Nghiên cứu Fibroscan được thực hiện ở Pháp bắt đầu từ năm 1998, đến năm 2001 công ty Echosens chính thức hoàn thiện sáng chế máy Fibroscan ứng dụng trong y học để đánh giá mức độ xơ hoá của gan. Máy này đựơc nghiên cứu thí nghiệm ở Pháp trước khi tiến hành ở qui mô lớn trong khoảng thời gian năm 2001 – 2002. Năm 2002,máy được đưa vào thử nghiệm tại các viện nghiên cứu đa trung tâm ở Pháp. Đến năm 2003, máy chính thức được được cấp giấy chứng nhận CE (Conformity European) của 25 nước thuộc khối liên minh châu Âu. Đến năm 2005 – 2006, máy được đưa vào thử nghiệm tại các viện nghiên cứu đa trung tâm ở Mỹ và hiện tại máy đang trong thời gian chờ cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm FDA phê chuẩn để đưa vào sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên với gần 4 năm áp dụng tại nhiều nước trên thế giới, FibroScan cũng cho thấy được lợi ích của nó trong việc đánh giá và tiên lượng tình trạng xơ của gan [37],[54].

* Nguyên lý hoạt động : Đầu dò sẽ phát ra sóng âm truyền qua mô, tùy vào cường độ và tần số sóng âm mà âm được dẫn truyền và được chuyển đổi khi qua mô, cùng lúc bộ phận cảm nhận ghi nhận tốc độ dẫn truyền mà từ đó đánh giá mật độ mô. Như vậy, mô càng cứng (xơ hóa) vận tốc dẫn truyền càng nhanh[54]. Với đơn vị đo là kiloPascal (kPa) FibroScan đánh giá mật độ gan dựa trên 5 mức độ từ F0 đến F4

* Chỉ định & thực hiện: Chỉ định khá rộng rãi do phương pháp không xâm lấn, đặc biệt có lợi trong trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định với sinh thiết gan như: rối loạn đông máu bẩm sinh và mắc phải, Hemophilia, người ghép nội tạng… Thực hiện đánh giá ở thùy phải gan qua khoang liên sườn, bệnh nhân nằm ngửa, người thực hiện đứng bên phải bệnh nhân.

Hình 1.7. Hình ảnh mô tả cách thức siêu âm và nguyên lý hoạt động của máy Fibroscan

Là thiết bị dựa trên nguyên lý đàn hồi thoáng qua một chiều, kĩ thuật này sử dụng cả sóng siêu âm và sóng đàn hồi tần số thấp . Sự truyền tốc độ của các sóng này liên quan trực tiếp đến tính đàn hồi, đánh giá độ đàn hồi đạt được nhờ vận tốc sóng đàn hồi ở tần số thấp ở vùng cần xác định từ 2.5 – 4.5 cm dưới bề mặt da, tránh được mô dưới da và bao gan. Mức độ xơ hóa và hoạt động của gan được xác định bởi chỉ số bán định lượng của giải phẫu bệnh (Metavir) với mức độ xơ hóa gan chỉ số này được sắp xếp từ F0– F4.

Fibrosan nhanh hơn, an toàn và không gây đau đớn so với sinh thiết gan và cho kết quả khá tốt về độ nặng của xơ hóa [63].

Đánh giá phân loại dựa trên hệ thống điểm METAVIR : Với đơn vị đo là Kilopascal (kPa) Fibroscan đánh giá độ xơ hóa của gan dựa vào 5 mức độ từ F0 – F4 như sau:[33]

Độ đàn hồi (Kpa)	Phân loại Metavir
1.0 – 5.0	F0
5.0 – 7.1	F1
7.1 – 8.7	F2
8.7 – 14.5	F3
14.5 – 75	F4

Bảng 1.2. Phân độ mức độ xơ hoá của fibroscan theo thang điểm Metavir trên sinh thiết gan

– Xơ hóa (fibrosis) nhẹ hoặc không xơ: F0-F1 ghi nhận không có xơ hóa hoặc chỉ xơ hóa ở vách tiểu thùy (septa)

– Xơ hóa vừa: F2 xơ hóa vách tiểu thùy và khoảng cửa

– Xơ hóa nặng: F3 xơ hóa nhiều vách tiểu thùy

– Xơ gan thật sự (cirrhosis): F4

Ở bệnh nhân xơ gan, kết quả thường thay đổi từ 14,5 đến 75 kPa [54]. Phương pháp nào có độ nhạy từ 79-95% và độ đặc hiệu từ 78-95% theo Bhat [37], và độ nhạy 82-88% theo Foucher[54]. Hạn chế đọc kết quả nếu bệnh nhân béo phì nặng hoặc có dịch cổ chướng.

1.5.2.2. Chỉ số APRI

APRI là một chỉ số đánh giá XHG đơn giản nhất dựa vào các thông số có sẵn từ các xét nghiệm thường qui, với độ chính xác có thể chấp nhận được.

APRI được tính dựa vào số lượng tiểu cầu và ngưỡng AST trong huyết thanh, những thông số dễ dàng có được ở bất kỳ phòng xét nghiệm nào. Về mặt giải phẫu bệnh xơ gan được biểu hiện bởi hai loại tổn thương chính là viêm hoại tử và sự xơ hóa. Hai tổn thương này diễn ra đồng thời theo thời gian dẫn đến 2 loại biểu hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng là hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Cường lách là biểu hiện khá sớm trong hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, khi có hiện tượng cường lách thì sẽ xảy ra hiện tượng thực bào tế bào máu tại lách gây ra giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi và giảm dòng tiểu cầu sẽ là biểu hiện sớm nhất. Mức độ XHG tỷ lệ nghịch với số lượng tiểu cầu và tỷ lệ thuận với nồng độ AST. XHG càng tiến triển thì số lượng tiểu cầu càng giảm và nồng độ AST trong huyết thanh càng tăng. XHG tiến triển gây tăng áp tĩnh mạch cửa dẫn đến giảm tiểu cầu do tăng bắt giữ và phá hủy tiểu cầu ở lách. Tiến triển XHG kèm với tế bào gan giảm sản xuất thrombopoietin dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu [60], là một cơ chế quan trọng gây giảm tiểu cầu ở bệnh gan mạn. Trong tế bào gan, ALT chỉ có trong bào tương, trong khi AST có 20% trong bào tương và 80% trong ty thể. Sự tăng AST không đặc hiệu nhưng cho thấy có tổn thương gan mạn tính và tổn thương ty thể của tế bào gan. Bệnh gan tiến triển kèm tổn thương ty thể làm tăng phóng thích đáng kể AST vào huyết thanh nhiều hơn tương đối so với ALT. Tăng ngưỡng AST do tổn thương ty thể cùng với tiến trình XHG làm giảm đào thải AST ở gan dẫn đến tăng AST trong máu [60],[90]. APRI được nghiên cứu nhiều trên bệnh nhân nhiễm vi-rút viêm gan B, C mạn và một số nghiên cứu trên NAFLD và bệnh gan rượu. Một nghiên cứu phân tích tổng hợp gồm 40 nghiên cứu về giá trị của APRI trong đánh giá XHG trên bệnh nhân nhiễm vi-rút viêm gan C mạn (2011) [75] cho thấy: với giá trị ngưỡng là 0,7, APRI có độ nhạy là 77%, độ đặc hiệu là 72% trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể; với giá trị ngưỡng là 1, có độ nhạy là 61%, độ đặc hiệu là 64% trong chẩn đoán xơ hóa nặng và với giá trị ngưỡng là 1,0 cho độ nhạy là 76% và độ đặc hiệu là 72% trong trong chẩn đoán xơ gan. Độ chính xác trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể là 77%, xơ hóa nặng là 80% và xơ gan là 83%. Mặc dù APRI có độ chính xác vừa phải, thấp hơn so với Fibrotest, Fibrometer, Fibroscore trong xác định xơ hóa đáng kể và xơ gan [75], nhưng chỉ số này thực sự là một công cụ phổ biến, giá thành thấp và hữu ích để bước đầu đánh giá XHG, giúp loại trừ xơ hóa nặng và xơ gan, đặc biệt trong những khu vực có hệ thống chăm sóc sức khỏe hạn chế và tần suất nhiễm vi-rút viêm gan B, C cao như ở nước ta.

Về mặt giải phẫu bệnh xơ gan được biểu hiện bởi hai loại tổn thương chính là viêm hoại tử và sự xơ hóa. Hai tổn thương này diễn ra đồng thời theo thời gian dẫn đến 2 loại biểu hiện trên lâm sàng và cận lâm sàng là hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Cường lách là biểu hiện khá sớm trong hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, khi có hiện tượng cường lách thì sẽ xảy ra hiện tượng thực bào tế bào máu tại lách gây ra giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi và giảm dòng tiểu cầu sẽ là biểu hiện sớm nhất. Còn phản ứng viêm hoại tử biểu hiện trên xét nghiệm bằng sự tăng các transaminase của gan trong đó điển hình là enzym aspartat transferase (AST).

Năm 2003, Wai CT và cs thuộc nhóm Anna Lok tại Trường Đại học Ann Arbor của Hoa Kỳ đã tiến hành 1 nghiên cứu đánh giá các chỉ số sinh hóa đơn giản như men AST, ALT, số lượng tiểu cầu, bạch cầu, billirubin, albumin để đánh giá mức độ xơ hóa của gan và xơ gan thì họ nhận thấy rằng mức độ nặng của xơ gan liên quan rất chặt chẽ đến sự tăng liên tục lượng AST và sự giảm số lượng tiểu cầu trong máu ngoại vi. Để biết rõ hơn về mối tương quan của 2 chỉ số này với mức độ nặng của xơ gan thì ông đã đưa ra 1 chỉ số mới gọi là chỉ số APRI (Aspartat transferase to platelet ratio index) được tính như sau [90]:

APRI = X 100

AST: Asparat transferase (UI/L)

ULN (upper limit of normal): giới hạn cao so với bình thường của AST (40 UI/L)

TC: tiểu cầu của bệnh nhân (10⁹/l)

1.5.2.3. Siêu âm:

– Siêu âm là một kỹ thuật có độ nhạy trong phân biệt gan bình thường

và bất thường. Sự thay đổi cấu trúc echo ở viêm gan cấp và mạn cũng như xơ gan được nhiều tác giả đề cập nhưng chưa hệ thống đầy đủ.

– Trước hết về kích thước, gan thường to trong viêm cấp, bình thường trong viêm mạn. Viêm gan mạn thể hoạt động thay đổi cấu trúc nhiều hơn thể tồn tại, chủ mô gan thô và cuống mạch mật giảm sáng, nhưng không giảm âm phần thấp nhiều như gan thấm mỡ.

– Khi gan có rối loạn chức năng trầm trọng, bề mặt gan không đều do sự tạo lập các hạt tái tạo, bờ dưới gan cùn và mặt sau gan trở nên lồi. Thay đổi dạng túi mật thường là thứ phát sau sự biến dạng của gan [12],[82],[95].

Tiêu chuẩn siêu âm	Viêm gan cấp	Viêm gan mạn
1. Kích thước	– Lớn / Bình Thường	– Bình thường /Teo
2. Bờ	– Nhẵn	– Không đều/Nhẵn
3. Mặt sau	– Lõm	– Lồi
4. Chủ mô (so sánh với lách)	– Đồng dạng Kém Dày	– Không đồng dạng với các hạt nhỏ tái tạo – Thô
5. Khoảng quanh cửa	– Echo dày	– Echo dày
6. Túi mật	– Vách phù nề hoặc không. – Không có mật	– Méo dạng, vách không dày.

Bảng 1.3. Tiêu chuẩn siêu âm đề nghị chẩn đoán viêm gan[12]

1. Các nghiên cứu đã có trên thế giới và ở Việt Nam
  1. Nước ngoài
    1. Chỉ số APRI

Hiện nay trên thế giới có nhiều nghiên cứu về chỉ số APRI . Vào năm 2003, Wait và cộng sự đã đề xuất việc dùng chỉ số APRI ((AST/ULN)/Tiểu cầu x 100) để đánh giá mức độ xơ hóa của gan [90]. Theo nghiên cứu này thì khi chỉ số APRI > 1.5 có giá trị chẩn đoán xơ hóa giai đoạn F2 – F3 với độ nhạy là 88% và độ đặc hiệu 86% và bệnh nhân đã xơ gan với độ nhạy là 57% , độ đặc hiệu là 98% khi APRI > 2. Năm 2005, Lebensztejn, D. M và cộng sự đã làm nghiên cứu chỉ số APRI để đánh giá xơ gan ở trẻ em mắc viêm gan vi rút B mạn tính. Nghiên cứu được thực hiện trên 76 trẻ em ở độ tuổi xung quanh 10, theo nghiên cứu này thì khi APRI > 0.76 có giá trị chẩn đoán xơ gan với độ nhạy 70.3%, độ đặc hiệu 76% [71]. Calès P và cs (2005) tại Pháp nghiên cứu trên 383 bệnh nhân VGM do virút nhằm so sánh giá trị của Fibrotest, Fibrospect, ELFG, APRI và Forns trong chẩn đoán xơ hóa đáng kể. Kết quả như sau: AUROC của Fibrometer là 0,883, Fibrotest 0,808 (p =0,01), Forns là 0,820 (p = 0,005) và APRI là 0,794 (p < 0,0001) [41]. Mặc dù APRI có AUROC thấp nhất, nhưng lại có cách tính đơn giản và giá thành thấp nhất, có thể áp dụng dễ dàng trên lâm sàng. Năm 2008, Roberto Gomes , Silva Junior và cộng sự cũng làm 1 nghiên cứu tương tự và cho kết quả với độ nhạy khoảng 92% [86]. Cũng năm này, Shin, W. G. và cộng sự đã nghiên cứu chỉ số này trên 264 bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính và cho kết quả chỉ số APRI ở mức 0.5, 1.5 và 2 với độ nhạy/ độ đặc hiệu tương ứng là 63%/91%, 83%/74% và 86%/65%, có ý nghĩa thống kê [85]. Đến năm 2009 Trabut, J. B. đã nghiên cứu chỉ số APRI trên đối tượng bệnh nhân viêm gan có HIV (+) và nghiện rượu. Kết quả nghiên cứu lại chỉ ra rằng chỉ số APRI không có giá trị chẩn đoán xơ gan trên đối tượng này [88]. Năm 2009, có thêm 1 nghiên cứu của Borsoi Viana, M. S. và cộng sự tiến hành trên 200 bệnh nhân VGVR C đã cho kết quả với độ nhạy và độ đặc hiệu là 87% và 83% [38]. Yilmaz Y và cs ở Thổ Nhĩ Kỳ (2011) nghiên cứu trên 207 bệnh nhân VGM do vi-rút viêm gan B, 108 do vi-rút viêm gan C và 140 do NAFLD, nhằm đánh giá APRI trong dự đoán giai đoạn XHG [93]. Kết quả như sau: APRI tương quan có ý nghĩa với giai đoạn XHG đối với VGM do vi-rút viêm gan C (rho = 0,2634) và đối với NAFLD (rho = 0,2273), nhưng không có ý nghĩa với VGM do vi-rút viêm gan B. Ngoài ra, đến nay có những nghiên cứu khác về chỉ số APRI được thực hiện mở rộng trên đối tượng viêm gan mạn tính, các kết quả nghiên cứu đều kết luận rằng chỉ số APRI có ý nghĩa trong việc thay thế sinh thiết gan để chẩn đoán xơ hoá và giai đoạn xơ gan [32], [46], [51], [68] [74], [79], [96].

- - 1. Fibroscan

Hiện nay trên thế giới có hơn 100 nghiên cứu về fibroscan trên các đối tượng bệnh nhân viêm gan khác nhau. Năm 2006, Foucher và cộng sự đã làm 1 nghiên cứu trên 2114 bệnh nhân đánh giá mức độ xơ hóa của gan bằng fibroscan so với sinh thiết gan cho kết quả chẩn đoán chính xác đến 95%. Năm 2007 de Ledinghen, V. và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu đánh giá chỉ số APRI, fibrotest và fibroscan trong chẩn đoán xơ gan ở trẻ em. Nghiên cứu được thực hiện trên 116 trẻ, kết quả cho thấy cả 3 chỉ số này đều có giá trị để chẩn đoán xơ gan với độ nhạy tương ứng là 73%, 73% và 88% [48]. Năm 2010 Bae, R. C. và cộng sự cũng làm 1 nghiên cứu ảnh hưởng của các biểu hiện lâm sàng lên độ đàn hồi của gan đo bằng fibroscan cho thấy 85% bệnh nhân có xơ gan và không có biểu hiện trên lâm sàng [36]. Năm 2012, một nghiên cứu được thực hiện trên 68 bệnh nhân viêm gan mạn tính do nhóm nghiên cứu của Alvarez và cộng sự cũng đưa ra một kết luận rằng mức độ xơ hoá trên fibroscan có tương quan chặt chẽ với mức độ xơ hoá trên sinh thiết gan [34]. Còn lại các nghiên cứu khác thực hiện trên các đối tượng có bệnh gan khác nhau đều cho ra một kết luận rằng fibroscan là 1 lựa chọn thay thế tốt cho sinh thiết gan trong chẩn đoán xơ gan.

- 1. Trong nước:
    1. Chỉ số APRI:

Cho đến nay, có 3 đề tài nghiên cứu giá trị của các chỉ số xét nghiệm sinh hóa có đối chiếu với GPB. Nghiên cứu của Nguyễn Phương và cs (2010) về chỉ số tỷ lệ AST cải tiến (APRI modification: APRIm) có công thức tính khác với APRI (không chia AST cho giá trị bình thường trên của AST) trong chẩn đoán mức độ XHG trên 47 bệnh nhân có bệnh gan mạn. Kết quả cho thấy có mối tương quan giữa biến số APRIm và mức độ XHG (r = 0,558, p = 0.000). AUROC của APRIm trong chẩn đoán ≥ F2 và F4 lần lượt 0,702 ± 0,081 và 0,876 ± 0,052 [24]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Phương và Nguyễn Thị Vân Hồng (2012) về Fibrotest trong đánh giá mức độ XHG ở 31 bệnh nhân bệnh gan mạn tính cho thấy có mối tương quan chặt chẽ giữa chỉ số Fibrotest với giai đoạn XHG; độ nhạy, độ đặc hiệu và AUROC để chẩn đoán ≥ F2 là 81% / 80,2% / 0,86; ≥ F3 là 78,6% / 88,2% / 0,87; xơ gan là 71,4% / 95,8% / 0,83 [25]. Nghiên cứu của Trần Thị Khánh Tường (2015) về giá trị chẩn đoán xơ hóa gan bằng phối hợp kỹ thuật ARFI với APRI ở các bệnh nhân viêm gan mạn. Về các nghiên cứu có liên quan đến APRI, có một nghiên cứu không đối chiếu với GPB. Thái Thị Thùy Linh và cs nghiên cứu trên 45 bệnh nhân VGM do vi-rút viêm gan B và 45 người chứng. Các bệnh nhân được đánh giá XHG bằng kỹ thuật ARFI (được xem như là tiêu chuẩn vàng) để xác định giá trị của APRI. Kết quả cho thấy APRI có tương quan thuận, rất chặt với kết quả đo của kỹ thuật ARFI (r = 0,715, p < 0,001) và AUROC để dự đoán XHG đáng kể, nặng và xơ gan lần lượt là 0,876; 0,823 và 0,841[15].

Nghiên cứu của Võ Triều Lý, với số lượng 169 bệnh nhân VGB mạn, HBeAg (-), tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số APRI ≥0,5 chiếm 25,4% [19]

- - 1. Fibroscan:

Ở Việt Nam cho đến nay có 3 nghiên cứu về fibroscan. Tại Thành phố Hồ Chí Minh, tác giả Phan Thanh Hải và Lê Vĩnh Phúc – Trung tâm y khoa Medic đã tiến hành 1 đề tài “ Đánh giá giá trị Fibroscan trong bệnh lý HCC”. Trong nghiên cứu tác giả Đào Nguyên Hải với đề tài “Nghiên cứu chỉ số fibroscan trong fibrosis và xơ gan” được tiến hành vào năm 2008 đã kết luận rằng: Chỉ số fibroscan ở bệnh nhân fibrosis và xơ gan (35.35 KPa) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với người khoẻ mạnh bình thường (5. 29 KPa). Chỉ số fibroscan có khả năng đưa ra giá trị ngưỡng chẩn đoán xơ gan là > 18.5 và fibroscan thay đổi giữa các mức độ mô bệnh học theo hệ thống điểm METAVIR có nghĩa thống kê [9] . Năm 2008, tác giả Nguyễn Đức Toàn cũng làm 1 đề tài nghiên cứu về chỉ số fibroscan trong bệnh viêm gan mạn, theo nghiên cứu này thì chỉ số fibroscan ở bệnh nhân viêm gan mạn (14.81 KPa) cao hơn ở người bình thường (4.47 KPa) và chỉ số này tăng dần theo mức độ mô học [29].

CHƯƠNG 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:

Phòng khám gan bệnh viện Bệnh nhiệt đới TP. Hồ Chí Minh

1. Thời gian nghiên cứu:

Từ 1/6/2015 đến 1/7/2016

1. Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang
2. Dân số nghiên cứu:
Dân số đích: Bệnh nhân nhiễm HBV mạn
Dân số nghiên cứu: Bệnh nhân trên 15 tuổi được chẩn đoán nhiễm HBV mạn, mới đến khám và điều trị tại phòng khám Viêm gan Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Tp.HCM.
1. Cỡ mẫu

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ trong quần thể sau đây:

Trong đó:

α là xác suất sai lầm loại 1, α =0,05 ⭢ Z_0,975=1,96 ;

p: Tỷ lệ ước tính có xơ hóa gan, APRI > 0,5 (khi điều tra thử 100 ca đầu tiên trong nghiên cứu này): p=0,3;

d: sai số mong muốn giữa tỷ lệ từ mẫu và tỷ lệ quần thể, d=0,045(d=15%p)

vậy cỡ mẫu là =398 ca

Cỡ mẫu thu được trong nghiên cứu: 409 ca

1. Tiêu chuẩn chọn bệnh:

Tất cả bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu và tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian nghiên cứu đều được đưa vào nghiên cứu.

Tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu:

Bệnh nhân trên 15 tuổi có kết quả HBsAg dương, chưa điều trị thuốc kháng siêu vi, hoặc điều trị dưới 6 tháng, đến khám lần đầu tại phòng khám.

Tiêu chuẩn loại trừ: khi có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau:

+ Viêm gan siêu vi B cấp

+ Đồng nhiễm HAV, HCV

+ Không đồng ý tham gia nghiên cứu

1. Biến số dùng trong nghiên cứu và định nghĩa:
  1. Biến số dân số xã hội, cơ địa:
Tuổi: chia 3 nhóm: <30 tuổi, 30-50 tuổi, >50 tuổi.
Giới tính: nam, nữ
Nghề nghiệp: chia thành 2 nhóm: Lao động chân tay (nông dân, công nhân, ld tự do, nội trợ…) và lao động trí óc (nhân viên nhà nước, học sinh – sinh viên)

– Trình độ văn hoá: chia thành 4 nhóm: mù chữ, cấp I-II, cấp III, cao đẳng trở lên

BMI: Đơn vị biểu thị: cân nặng là kilogram (kg), chiều cao là mét (m). BMI được tính dựa vào công thức sau: chiều cao/cân nặng². Phân nhóm dựa trên phân loại BMI ở người Châu Á: <18,5: gầy; 18,5 – 23: trung bình; 23 – 27,5: thừa cân; >27,5: béo phì [52]. Trong nghiên cứu BMI được chia 2 nhóm: không thừa cân (BMI < 23) và thừa cân (BMI ≥ 23)
Tiền sử bản thân: có/không các bệnh mạn tính khác HBV (tiểu đường, nhiễm HIV, gan nhiễm mỡ, dùng thuốc độc cho gan kéo dài như kháng lao, corticoid), phụ nữ mang thai.
Dùng thảo dược: Có/ không gần đây uống các loại thuốc nam, bắc không rõ nguồn gốc.
Mức độ uống rượu, bia: chia 2 nhóm: Có/không

+ Không uống rượu: uống < 30g/ngày (khoảng <100ml rượu gạo, <3 lon bia, <90ml rượu mạnh) hoặc không uống

+ Có uống rượu: uống ≥ 30g/ngày

Tiền sử bệnh gan của gia đình: có người thân cùng quan hệ huyết thống có hay không nhiễm HBV, xơ gan, ung thư gan.
- 1. Biến số về lâm sàng và xét nghiệm:

Biến số về lâm sàng:.

Lý do khám: chia thành 2 nhóm: khám sức khỏe và có triệu chứng
Triệu chứng cơ năng: mệt, sốt/ớn lạnh, đau bụng vùng gan, chán ăn/buồn nôn, đầy bụng/khó tiêu, và nhóm có các triệu chứng khác.
Triệu chứng thực thể: gan to, lách to, vàng da, sao mạch/bàn tay son, các triệu chứng khác

Biến số về xét nghiệm:

Chỉ số xơ hóa APRI (Aspartate aminotransferase to Platelet ratio index): với ULN của AST là 40UI/L.

Trong nghiên cứu, APRI được phân thành 3 nhóm: < 0,5: không có xơ hóa; 0,5 – 2: có xơ hóa đáng kể; > 2: xơ hóa nặng đến xơ gan. Dựa theo cách phân nhóm xơ gan của Jin (2012) [69]

Xét nghiệm cơ bản: – Hb giảm < 12g/dl đối với nữ và < 13g/dl đối với nam; bạch cầu tăng > 10.000/mm³ hay giảm < 4.000/mm³,
Tiểu cầu: chia 2 nhóm: < 150.000/mm³, và ≥ 150.000/mm³
Fibroscan: Với đơn vị đo là Kilopascal (kPa), đánh giá độ xơ hóa của gan được phân loại thành 4 mức độ như sau (theo bảng phân loại kết quả tại phòng siêu âm bệnh viện: Đánh giá phân loại dựa trên hệ thống điểm METAVIR [33]):

+ Xơ hóa nhẹ hoặc không xơ: F0-F1 (0 – 7.2 kPa)

+ Xơ hóa vừa: F2, F2-3(7.2 – 10.5kPa)

+ Xơ hóa nặng: F3, F3-4 (10.5 – 18.2kPa)

+ Xơ gan thật sự: F4(>18.2 kPa)

Siêu âm bụng: có 4 nhóm: bình thường, gan thô, gan thô có dịch màng bụng, và HCC
Xét nghiệm liên quan đến HBV

+ Xét nghiệm sinh hóa: Trong nghiên cứu ALT, AST, GGT được chia làm 3 nhóm: bình thường (≤40 U/L); 40 – <80U/L; ≥ 80U/L

+ Tình trạng HbeAg: HBeAg(+) hoặc HBeAg(-).

+ Xét nghiệm định lượng HBV DNA (+) khi trên ngưỡng phát hiện (≥ 2.10²copies/ml). Trong nghiên cứu, kết quả HBV DNA thu được khi bệnh nhân có chỉ định xét nghiệm, hoặc bệnh nhân tự yêu cầu làm xn, vì vậy HBV DNA được chia làm 4 nhóm: không thực hiện, ≤ 10³cps/ml, 10⁴cps/ml, và ≥ 10⁵cps/ml.

Xơ gan còn bù: dựa vào mục 1.4.3 phần tổng quan, triệu chứng lâm sàng có thể có các triệu chứng như đau nhẹ vùng hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, chướng hơi nhẹ ở bụng, chảy máu cam, sao mạch, gan có thể to.
Xơ gan mất bù: Các triệu chứng biểu hiện rõ rệt bằng 2 hội chứng là hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

+ Hội chứng suy tế bào gan: khi có một trong các triệu chứng sau: Chán ăn, khó tiêu, chảy máu chân răng, chảy máu cam, 2 chân phù mềm, da vàng nhẹ, sao mạch, lòng bàn tay son, môi đỏ, gan to hoặc teo. Và có ít nhất 1 trong các các xét nghiệm: thời gian PT/INR kéo dài, TQ giảm, Bilirubin trực tiếp tăng ưu thế trên 50%, Albumin giảm

+ Hội chứng tăng áp tĩnh mạch cửa: có khi có một trong số các triệu chứng: tuần hoàn bàng hệ, lách to, báng bụng, trĩ.

1. Kỹ thuật đo lường:

HBsAg định tính, HBeAg, anti-HBe:
Công thức máu, men gan (AST, ALT và GGT)

Được thực hiện tại khoa xét nghiệm, bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới thành phố Hồ Chí Minh.

Siêu âm bụng tổng quát: được thực hiện tại phòng siêu âm
Fibroscan:

– Địa điểm: Khoa khám bệnh theo yêu cầu – Bệnh viện BNĐ

– Loại máy: máy FIBROSCAN 402, ECHOSENS, Pháp.

1. Quy trình tiến hành:
Bước 1: Bệnh nhân đến khám lần đầu, được chẩn đoán viêm gan siêu vi B tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, đủ tiêu chuẩn chọn vào sẽ được mời tham gia nghiên cứu. Bằng chứng chấp thuận vào nghiên cứu của bệnh nhân được lưu giữ bằng bảng đồng thuận cho phép sử dụng thông tin về kết quả xét nghiệm cho mục tiêu nghiên cứu.
Bước 2: Khai thác tiền sử, bệnh sử và khám lâm sàng bệnh nhân để thu thập các thông tin đã soạn sẵn trong phiếu điều tra:

+ Các đặc điểm dân số, xã hội và cơ địa bệnh nhân:Tuổi, giới, nghề nghiệp, trình độ học vấn, tiền căn cá nhân và gia đình.

+ Ghi nhận các dữ kiện liên quan đến nhiễm HBV: lý do đến khám, thời gian biết nhiễm, các triệu chứng lâm sàng nếu có: mệt mỏi, chán ăn, sốt trước vàng da, đau hạ sườn phải, vàng mắt, vàng da, gan lớn, sao mạch, báng bụng, phù chân, xuất huyết dưới da.

Bước 3: Thu thập dữ liệu cận lâm sàng gồm:

+ Các dấu ấn huyết thanh của HBV: HBsAg định tính, HBeAg,

+ Các dấu ấn sinh học phân tử của HBV: HBV DNA (theo chỉ định)

+ Các xét nghiệm sinh hóa liên quan bệnh gan: AST,ALT,GGT, Tỷ prothrombin, Albumin máu

+ Huyết học: Công thức máu (bạch cầu, hemoglobin, tiểu cầu)

+ Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm bụng, Fibroscan

Bước 4: Liên lạc với BN để hẹn tái khám theo dõi, ghi nhận các thông tin bệnh nhân (các chỉ số xét nghiệm và lâm sàng)
Bước 5: Phân tích số liệu:

Nhập và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0, mức p < 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê

Các biến số liên tục định lượng được biểu diễn bằng giá trị trung bình ±SD hay trung vị

Sự khác biệt về tỷ lệ giữa 2 nhóm được so sánh bằng phép kiểm Chi bình phương

Các giá trị liên tục có phân phối chuẩn được so sánh bằng phép kiểm t (2 nhóm) hay phép kiểm Anova (≥3 nhóm)

Các giá trị liên tục không có phân phối chuẩn được so sánh bằng phép kiểm Mann-Whitney U (2 nhóm) hay Kruskal Wallis (≥ 3 nhóm)

Tìm sự tương quan giữa 2 biến số liên tục bằng phân tích hồi quy tuyến tính

Kết quả sẽ được trình bày dưới dạng bảng và biểu đồ.

1. Vấn đề y đức:

Đề tài được thông qua Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học của Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Tp. HCM.

Bệnh nhân được giải thích mục đích của nghiên cứu và tham gia tự nguyện, được rút khỏi nghiên cứu bất kỳ lúc nào mà không ảnh hưởng đến tiến trình điều trị, chăm sóc và theo dõi.

Mô hình nghiên cứu

Đặc điểm liên quan đến HBV

Thời gian biết nhiễm HBV
HBeAg
HBV DNA

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Xơ gan còn bù
Xơ gan mất bù
Siêu âm bụng
Fibroscan

– Tỷ lệ xơ hóa gan theo APRI

– Các yếu tố liên quan đến chỉ số APRI

Đặc điểm dân số – xã hội

Tuổi, giới, BMI
Trình độ học vấn, nghề nghiệp
Tiền sử bệnh mạn tính
Tiền sử gia đình có bệnh gan
Sử dụng rượu/bia, thảo dược

Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu

CHƯƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu từ tháng 6 năm 2015 đến tháng 6 năm 2016, có 409 bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mới đến khám, điều trị và theo dõi tại phòng khám viêm gan-Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Tp.HCM, chúng tôi đã thu được các kết quả sau:

1. Đặc điểm của dân số nghiên cứu
  1. Đặc điểm dân số, xã hội của mẫu nghiên cứu.

Bảng 3.1. Các đặc điểm dân số xã hội của mẫu nghiên cứu (n=409)

Đặc điểm		Tần số (n)	Tỷ lệ (%)
Tuổi	< 30 tuổi	106	25,9
	30 – 50 tuổi	205	50,1
	>50 tuổi	98	24,0
Trung bình: 39,9 ± 13
Giới tính	Nam	214	52,3
Giới tính	Nữ	195	47,7
Nghề nghiệp	Lao động chân tay	325	79,5
Nghề nghiệp	Lao động trí óc	84	20,5
Trình độ học vấn	Mù chữ	1	0,2
	Cấp I-II	115	28,1
	Cấp III	201	49,1
	Cao đẳng, đại học	92	22,5

Nhận xét:

Trong dân số nghiên cứu tỉ lệ nam: nữ gần bằng nhau, nam chiếm 52,3%. Riêng ở nhóm tuổi 30 – 50, nam (54,2%) cao hơn nữ (42,6%). Tuổi trung bình là 39,9 ±13 tuổi, cao nhất là 77 tuổi, thấp nhất là 16 tuổi. Nhóm tuổi từ 30-50 chiếm 1/2 dân số nghiên cứu

Nghề nghiệp đa số bệnh nhân là lao động chân tay, chiếm 4/5 dân số nghiên cứu

Về trình độ học vấn: có 0,2% bệnh nhân mù chữ, 28,1% có trình độ học vấn cấp I-II, và có 22,5% là trình độ cao đẳng/đại học. Gần 1/2 số bệnh nhân trong nghiên cứu này có trình độ THPT .

- 1. Đặc điểm cơ địa – bệnh nền của mẫu nghiên cứu

BMI trung bình: 22,2 ± 3,2; thấp nhất: 15,6; cao nhất: 34,0.

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm phân bố chỉ số BMI

Nhận xét: Bệnh nhân có BMI trung bình chiếm hơn một nữa dân số nghiên cứu. Bệnh nhân thuộc nhóm thừa cân và béo phì chiếm 33,8%.

Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về cơ địa – bệnh của bệnh nhân

Nhận xét: Theo biểu đồ 3.2: có khoảng 2/5 dân số nghiên cứu có người thân trong gia đình có tiền căn bệnh gan (có HBV hoặc HCC) trong đó cha/mẹ và anh-chị -em ruột có nhiễm HBV chiếm tỷ lệ 85,1% (137/161), còn lại 14,9% là số bệnh nhân có vợ hoặc chồng nhiễm HBV. Đa số bệnh nhân không có tiền căn gia đình nhiễm HBV chiếm 3/5 dân số nghiên cứu trong đó không biết chiếm tỷ lệ 29% (72/248).

– Đa số bệnh nhân không có hoặc không rõ về tiền sử bệnh gan cũng như các bệnh mạn tính của mình (76%), và có 24% biết tiền sử bệnh trong đó phụ nữ mang thai chiếm 14,3%(14/98)

– Số bệnh nhân có uống bia/rượu chiếm gần 1/3 dân số nghiên cứu, trong đó hầu hết là nam (121/122)

– Số bệnh nhân có sử dụng thảo dược chiếm 13,2%.

- 1. Đặc điểm siêu vi của mẫu nghiên cứu

Bảng 3.2. Đặc điểm siêu vi

Đặc điểm		Tần số (n)	Tỷ lệ (%)
HBeAg	Dương tính	128	31,3
HBeAg	Âm tính	281	68,7
HBV DNA (n=144) (copies/ml)	≤ 10³	29	20,2
	10⁴	15	10,4
	≥ 10⁵	100	69,4
Thời gian nhiễm HBV (năm)	≤ 1 năm	221	54
	1 – 5 năm	136	33,3
	> 5 năm	52	12,7

Nhận xét:

– Tỷ lệ bệnh nhân có HbeAg dương là 31,3%; tỷ lệ bệnh nhân có HBeAg âm cao gấp đôi số bệnh nhân có HbeAg dương.

– Trong nghiên cứu chỉ có 144 bệnh nhân có thực hiện xét nghiệm HBV DNA. Tỷ lệ bệnh nhân có tải lượng HBV DNA = 10⁴ copies/ml chiếm tỷ lệ thấp nhất, sau đó đến bệnh nhân có tải lượng HBV DNA ≤ 10³copies/ml, và cao nhất là nhóm bệnh nhân có HBV DNA ≥ 10⁵ copies/ml.

– Về thời gian biết nhiễm HBV: Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu này có thời gian nhiễm HBV dưới một năm (chiếm 54%), số bệnh nhân biết nhiễm HBV 1 đến 5 năm chiếm 33,%, và thấp nhất là bệnh nhân có thời gian nhiễm HBV trên 5 năm.

- 1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu
    1. Lý do đến khám bệnh

Biểu đồ 3.3. Lý do khám bệnh

Nhận xét:

Các đối tượng nghiên cứu đi khám bệnh chủ yếu là đi khám sức khỏe chiếm tỷ lệ cao 88%; những bệnh nhân có các triệu chứng mới đi khám chỉ chiếm 12%

- - 1. Triệu chứng cơ năng và thực thể

Bảng 3.3: Tần suất các triệu chứng cơ năng hay gặp

Triệu chứng cơ năng	Tần số	Tỷ lệ %
Mệt, chán ăn	31	63,3
Sốt	5	10,2
Đầy bụng/khó tiêu	5	10,2
Đau bụng vùng gan	19	38,8
Khác	11	22,4

Nhận xét:

Do số bệnh nhân chỉ có một triệu chứng cơ năng khá ít như mệt đơn thuần (4 trường hợp), các triệu chứng khác: mỗi triệu chứng chỉ có 1 bệnh nhân như sụt cân, ngứa do dị ứng, và các triệu chứng cơ năng của bệnh khác như thấp khớp, bệnh dạ dày, sán lá gan…; nên chúng tôi gộp tất cả các bệnh nhân này thành nhóm có triệu chứng khác. Như vậy chúng tôi có 5 nhóm: chiếm tỷ lệ cao nhất là mệt mõi, chán ăn (63,3%); đau bụng vùng gan (38,8%); đầy bụng/khó tiêu (5 trường hợp), sốt trước khi vàng da (5 trường hợp) và các triệu chứng khác (11 trường hợp).

Bảng 3.4: Tần suất các triệu chứng thực thể

Triệu chứng thực thể	Tần số	Tỷ lệ %
Vàng da, vàng mắt	21	42,9
Phù chân ± báng bụng	26	53,1
Sao mạch/bàn tay son	8	16,3
Gan to ± lách to	11	22,4
Khác	3	6,1

Nhận xét:

Cũng như triệu chứng cơ năng, số bệnh nhân không có triệu chứng thực thể nên chúng tôi gộp các triệu chứng thường đi kèm với nhau, chỉ có một bệnh nhân phù chân do bệnh viêm khớp vào các triệu chứng khác.

- - 1. Đặc điểm cận lâm sàng

Bảng 3.5. Đặc điểm về các xét nghiệm cơ bản

	TB	ĐLC	*Giá trị bất thường n(%)**
Hb	13,3	1,7	64(15,6)
Bạch cầu	7,06	2,15	35(8,6)
Tiểu cầu	213,9	69,1	20(4,9)
Creatinin	74,3	16,5	4/105(3,8)
Albumin	38,7	7,4	18/79(22,8)
PT	67,2	24,9	8/22(36,4)

*Hb giảm, bạch cầu tăng hay giảm, tiểu cầu giảm, creatinin tăng > 100 , albumin giảm < 35 g/l, PT giảm < 60%,

Nhận xét: Đa số bệnh nhân có các xét nghiệm cơ bản trong giới hạn bình thường.

Bảng 3.6. Đặc điểm về xét nghiệm men gan

Đặc điểm		Tần số	Tỷ lệ (%)
AST (IU/L) Trung vị: 29(12-618)	≤40	293	71,6
	40 – <80	80	19,6
	≥80	36	8,8
ALT(IU/L) Trung vị: 30(6-572)	≤40	277	67,7
	40 – <80	88	21,5
	≥80	44	10,8
GGT(IU/L) Trung vị: 32(7-581)	≤40	254	62,1
	40 – <80	74	18,1
	≥80	81	19,8

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân có AST trong giới hạn bình thường (<40IU/L) chiếm 71,6% và tỷ lệ ALT bình thường (<40IU/L) chiếm khoảng 2/3 mẫu nghiên cứu (67,7%). Với GGT thì có 37,9% có giá trị > 40IU/L.

Bảng 3.7. Đặc điểm vể siêu âm bụng

Đặc điểm	Tần số	Tỷ lệ (%)
Bình thường	339	82,8
Gan thô	51	12,5
Gan thô + báng bụng	13	3,2
HCC	6	1,5

Nhận xét:

Kết quả siêu âm bình thường chiếm đa số (82,8%); cấu trúc gan thô chiếm 12,5%; cấu trúc gan thô kèm theo báng bụng chiếm 3,2%, HCC chỉ có 6 trường hợp chiếm 1,5%.

1. Đặc điểm phân bố tỷ lệ xơ hóa gan của mẫu nghiên cứu.
  1. Phân bố tỷ lệ chỉ số APRI (n=409)

Bảng 3.8. Tỷ lệ chỉ số APRI

APRI	Tần số	Tỷ lệ %
< 0,5	285	69,7
0,5 – <1,5	92	22,5
≥ 1,5	32	7,8

Biểu đồ 3.4. Phân bố tỷ lệ xơ hóa gan theo chỉ số APRI

Nhận xét: Kết quả phân loại với 3 nhóm chỉ số APRI trình bày như sau: Bệnh nhân có chỉ số APRI <0,5 chiếm tỷ lệ cao nhất (69,7%); 22,5% có chỉ số APRI từ 0,5 đến 1,5 và có 7,8% bệnh nhân có APRI ≥1,5

- 1. Phân bố tỷ lệ Fibroscan

Bảng 3.9. Tỷ lệ Fibroscan

Fibroscan	n	Tỷ lệ %
F0-1	325	79,5
F2-3	57	13,9
F4	27	6,6
Tổng	409	100

Nhận xét:

Trong nghiên cứu này có 79,5% bệnh nhân có kết quả Fibroscan ở giai đoạn F0-1, 13,9% ở giai đoạn F2-3, và chỉ có 6,6% bệnh nhân ở giai đoạn F4

- 1. Tỷ lệ xơ hóa gan theo định nghĩa cổ điển

Bảng 3.11. Tỷ lệ xơ hóa gan theo định nghĩa cổ điển

Định nghĩa cổ điển	n	Tỷ lệ %
Không triệu chứng	377	92,2
Xơ gan còn bù	14	3,4
Xơ gan mất bù	18	4,4
Tổng	409	100

Nhận xét:

Theo định nghĩa cổ điển, xơ gan còn bù được xác định không rõ ràng nên trong nghiên cứu này chúng tôi phân loại xơ hóa gan của 49 bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng dựa vào phân độ Child-Pugh,có ba nhóm: 5-6 điểm là xơ gan còn bù, > 7 điểm là xơ gan mất bù, và không triệu chứng bao gồm những bệnh nhân khám sức khỏe và bệnh nhân không xơ gan trong nhóm có triệu chứng.

Đa số bệnh nhân không có triệu chứng chiếm 92,2%, bệnh nhân xơ gan còn bù và xơ gan mất bù mặc dù chiếm tỷ lệ thấp nhưng gần bằng nhau, chiếm tỷ lệ lần lượt là 3,4% và 4,4%.

- 1. Tương quan giữa chỉ số APRI với Fibroscan

Biểu đồ 3.2: Tương quan giữa chỉ số APRI và Fibroscan

Nhận xét: Phân tích hồi quy tuyến tính tìm tương quan giữa chỉ số APRI và Fibroscan, cho thấy tương quan giữa hai biến số trên là tương quan thuận, mức độ tương quan khá chặt (r=0,55; p=0,000).

- 1. Đặc điểm phân bố yếu tố dân số nền và đặc điểm siêu vi ở các nhóm APRI
    1. Phân bố đặc điểm dân số – xã hội ở các nhóm APRI

Bảng 3.13.

Đặc điểm dân số	APRI<0,5 n(%)	0,5≤APRI<1,5 n(%)	APRI≥1,5 n(%)
Nhóm tuổi
Trung bình	37,4±12,3	44,4±13	50,5±9,8
<30 tuổi	91(85,8)	14(13,2)	1(0,9)
30 – 50 tuổi	144(70,2)	44(21,5)	17(8,3)
>50 tuổi	50(51)	34(34,7)	14(14,3)
Giới
Nam	135(63,1)	56(26,2)	23(10,7)
Nữ	150(76,9)	36(18,5)	9(4,6)
Tiền căn gia đình có HBV
Có	123(77,4)	31(19,5)	5(3,1)
Không	27(10,8)	61(24,4)	162(64,8)

Nhận xét:

– Tuổi trung bình của nhóm APRI ≥1,5 là cao nhất (50,5±9,8), thấp nhất là tuổi trung bình của nhóm APRI <0,5(37,4 ± 12,3), còn lại là nhóm 0,5≤APRI<1,5.

– Trong nhóm APRI < 0,5: nhóm < 30 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất sau đó đến nhóm tuổi 30 – 50, và thấp nhất là nhóm trên 50 tuổi.

– Trong 2 nhóm 0,5 ≤ APRI < 1,5 và APRI ≥ 1,5: nhóm < 30 tuổi chiếm tỷ lệ thấp nhất, sau đó đến nhóm tuổi 30 – 50 và cao nhất là nhóm > 50 tuổi.

– Xét về giới: Trong nhóm APRI < 0,5, giới nam chiếm tỷ lệ thấp hơn giới nữ, nhưng giới nam trong 2 nhóm APRI≥1,5 và 0,5≤APRI<1,5 có tỉ lệ cao hơn nữ.

– Trong nhóm APRI <0,5: 77,4 % bệnh nhân có người thân trong gia đình nhiễm virus viêm gan B. Trong nhóm APRI ≥1,5: số người không có hoặc không rõ tiền căn gia đình nhiễm virus viêm gan B chiếm tỷ lệ cao hơn.

- - 1. Phân bố đặc điểm về cơ địa – tiền căn ở các nhóm APRI

Bảng 3.14. Phân bố chỉ số APRI theo các đặc điểm về cơ địa – tiền căn (n=409)

Đặc điểm dân số	APRI<0,5 n(%)	0,5≤APRI<1,5 n(%)	APRI≥1,5 n(%)
Thảo dược
Có	28(51,9)	16(29,6)	10(18,5)
Không	257(72,4)	76(21,4)	22(6,2)
Uống rượu/bia
Có	66(54,1)	38(31,1)	18(14,8)
Không	219(76,3)	54(18,8)	14(4,9)
Tiền sử bệnh mạn tính khác
Không bệnh	228(73,1)	66(21,2)	18(5,8)
Có bệnh	14(16,9)	25(30,1)	44(53)
Phụ nữ mang thai	13(92,9)	1(7,1)	0
BMI
Không thừa cân	186(68,6)	60(22,1)	25(9,2)
Thừa cân – Béo phì	99(71,7)	32(23,2)	7(5,1)

Nhận xét:

– Trong nhóm APRI < 0,5: bệnh nhân có dùng thảo dược và có uống rượu bia chiếm tỷ lệ thấp hơn nhóm bệnh nhân không sử dụng.

– Trong nhóm 0,5 ≤ APRI < 1,5: nhóm bệnh nhân có dùng thảo dược và có uống rượu chiếm tỷ lệ cao hơn nhóm không dùng, và cũng chiếm tỷ lệ cao hơn rất nhiều khi trong nhóm APRI ≥ 1,5.

– Những bệnh mạn tính được ghi nhận trong nghiên cứu là những bệnh đái tháo đường, suy giáp, bệnh tự miễn, viêm khớp, cao huyết áp, lao phổi, suy thận mãn, ung thư vú, viêm gan C đã khỏi,… mỗi bệnh chiếm tỉ lệ rất nhỏ (dưới 1%) và có đến 311 bệnh nhân (chiếm 76%) không có hoặc không rõ tiền sử bệnh của mình, do đó chúng tôi đã gom lại thành 2 nhóm có và không có tiền sử bệnh mạn tính. Theo kết quả bảng 3.14, nhóm bệnh nhân có tiền sử các bệnh mạn tính khác chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm APRI ≥1,5, nhưng lại chiếm tỷ lệ thấp nhất trong nhóm APRI <0,5. Phụ nữ đang mang thai hầu như có chỉ số APRI < 0,5, chỉ có 1 người trong nhóm 0,5≤APRI<1,5 và trong nhóm APRI ≥1,5 là 0.

– Về chỉ số BMI: khi chỉ số APRI <0,5, nhóm không thừa cân có tỷ lệ thấp hơn nhóm thừa cân – béo phì, và ngược lại khi chỉ số APRI ≥1,5 nhóm không thừa cân chiếm tỷ lệ cao hơn so với nhóm thừa cân béo phì.

- - 1. Phân bố các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở các nhóm APRI

Bảng 3.15.

Đặc điểm dân số	APRI<0,5 n(%)	0,5≤APRI<1,5 n(%)	APRI≥1,5 n(%)
Mức độ xơ gan
Không xơ gan	282(74,8)	84(22,3)	11(2,9)
Xơ gan còn bù	3(21,4)	4(28,6)	7(50)
Xơ gan mất bù	0	4(22,2)	14(77,8)
Siêu âm bụng
Bình thường	271(79,9)	59(17,4)	9(2,7)
Gan thô ± Báng bụng	12(18,8)	33(51,6)	19(29,7)
HCC	2(33,3)	0	4(66,7)
Fibroscan
F0-1	262(80,6)	51(15,7)	12(3,7)
F2-4	23(27,4)	41(48,8)	20(23,8)

Nhận xét:

– Dựa vào đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm, bệnh nhân không xơ gan có tỷ lệ chỉ số APRI < 0,5 cao nhất, còn trong nhóm APRI ≥ 1,5 những bệnh nhân xơ gan mất bù chiếm tỷ lệ cao nhất.

– Về siêu âm bụng: bệnh nhân có kết quả siêu âm bình thường chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm APRI < 0,5 và thấp nhất trong nhóm APRI ≥ 1,5; những bệnh nhân gan thô có hoặc không có báng bụng cũng chiếm tỷ lệ thấp nhất trong nhóm APRI < 0,5 tiếp đến là trong nhóm APRI ≥ 1,5 và cao nhất trong nhóm APRI từ 0,5 – 1,5. Chỉ có 6 bệnh nhân HCC.

– Trong nhóm APRI < 0,5: bệnh nhân có kết quả Fibroscan trong giai đoạn F0-1 chiếm tỷ lệ cao hơn giai đoạn F2-4, trong nhóm 0,5 ≤ APRI < 1,5: bệnh nhân F0-1 lại có tỷ lệ thấp hơn bệnh nhân F2-4, và thấp hơn rất nhiều trong nhóm APRI ≥ 1,5.

- - 1. Phân bố đặc điểm siêu vi ở các nhóm APRI

Bảng 3.16. Phân bố chỉ số APRI theo các đặc điểm về siêu si

Đặc điểm dân số	APRI<0,5 n(%)	0,5≤APRI<1,5 n(%)	APRI≥1,5 n(%)
Thời gian biết nhiễm HBV
≤ 6 tháng	134(64,4)	52(25)	22(10,6)
> 6 tháng	151(75,1)	40(19,9)	10(5)
HbeAg
Âm tính	201(71,5)	56(19,9)	24(8,6)
Dương tính	84(65,6)	36(28,1)	8(6,3)
HBV DNA
≤ 10⁴cps/ml	19(29,7)	18(30,5)	7(33,3)
>10⁴cps/ml	45(70,3)	41(69,5)	14(66,7)

Nhận xét:

– Ở nhóm APRI < 0,5: Bệnh nhân biết về tình trạng nhiễm HBV dưới 6 tháng chiếm tỷ lệ thấp hơn bệnh nhân biết nhiễm HBV trên 6 tháng. Bệnh nhân có kết quả HbeAg âm có tỷ lệ cao hơn bệnh nhân có HbeAg dương. Bệnh nhân có kết quả HBV DNA ≤ 10⁴ cps/ml có tỷ lệ thấp hơn số bệnh nhân có HBV DNA > 10⁴cps/ml.

– Ở nhóm 2 nhóm 0,5 ≤ APRI <1,5 và APRI ≥ 1,5: Bệnh nhân biết về tình trạng nhiễm HBV dưới 6 tháng chiếm tỷ lệ cao hơn bệnh nhân biết nhiễm HBV trên 6 tháng. Bệnh nhân có kết quả HbeAg âm có tỷ lệ thấp hơn bệnh nhân có HbeAg dương. Bệnh nhân có kết quả HBV DNA ≤ 10⁴ cps/ml chiếm tỷ lệ thấp hơn số bệnh nhân có HBV DNA > 10⁴ cps/ml.

1. Các yếu tố liên quan với tình trạng xơ hóa gan ở các nhóm APRI
  1. Liên quan giữa chỉ số APRI với đặc điểm dân số nền

Bảng 3.17. Liên quan giữa chỉ số APRI với đặc điểm dân số – xã hội

Đặc điểm	APRI<0,5		APRI>=0,5		P(²)
Đặc điểm	n	Tỷ lệ	n	Tỷ lệ	P(²)
Tuổi
≤ 30 tuổi	91	31,9	15	12,1	P=0,000
> 30 tuổi	194	68,1	109	87,9
Giới
Nam	135	61,1	79	36,9	P=0,002
Nữ	150	76,9	45	23,1
BMI
Không thừa cân	186	68,6	85	31,4	P = 0,518
Thừa cân	99	71,7	39	28,3
Tiền căn gia đình có HBV
Có	123	77,4	36	22,6	P=0,007
Không	162	64,8	88	35,2

Nhận xét:

– Ở nhóm APRI < 0,5, bệnh nhân ở nhóm ≤ 30 tuổi chiếm tỷ lệ thấp hơn nhóm trên 30 tuổi. Ở nhóm APRI ≥ 0,5, bệnh nhân ở nhóm tuổi <30 chiếm tỷ lệ thấp hơn nhiều so với nhóm trên 30 tuổi, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.

– Giới nam chiếm tỷ lệ thấp hơn nữ trong nhóm APRI < 0,5 nhưng lại chiếm tỷ lệ cao hơn nữ trong nhóm APRI ≥ 1,5 (p=0,002).

– Xét về BMI, những bệnh nhân không thừa cân trong nhóm APRI < 0,5 có tỷ lệ thấp hơn bệnh nhân thừa cân, nhưng trong nhóm APRI ≥ 0,5 lại chiếm tỷ lệ cao hơn, Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p>0.05.

– Những bệnh nhân không có hoặc không rõ tiền căn gia đình nhiễm HBV có chỉ số APRI ≥ 0,5 chiếm tỷ lệ cao hơn (35,2%) những bệnh nhân biết có người thân bị nhiễm HBV (22,6%). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05, phép kiểm ² .

Bảng 3.18. Liên quan giữa chỉ số APRI với thói quen

Đặc điểm	APRI<0,5		APRI>=0,5		p(²)
Đặc điểm	n	Tỷ lệ	n	Tỷ lệ	p(²)
Uống rượu
Có	66	54,1	56	45,9	0,000
Không	219	76,3	68	23,7
Thảo dược
Có	28	51,9	26	48,1	0,002
Không	257	72,4	98	27,6

Nhận xét:

– Ở nhóm APRI < 0,5, bệnh nhân có uống rượu chiếm tỉ lệ thấp hơn bệnh nhân không uống rượu, và ở nhóm chỉ số APRI ≥ 0,5 bệnh nhân có uống rượu chiếm tỉ lệ cao hơn những bệnh nhân không uống rượu (45,9% so với 23,7%) có ý nghĩa thống kê (p<0,001).

– Tương tự, bệnh nhân có dùng thảo dược cũng có tỷ lệ APRI ≥ 0,5 cao hơn (48,1%) so với bệnh nhân không dùng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.

- 1. Liên quan giữa chỉ số APRI với một số đặc điểm cận lâm sàng

Bảng 3.19. Liên quan giữa chỉ số APRI với đặc điểm cận lâm sàng

Đặc điểm	APRI<0,5		APRI≥0,5		p
Đặc điểm	n	Tỷ lệ	n	Tỷ lệ	p
HBeAg
Âm tính	201	71,5	80	28,5	P=0,138
Dương tính	84	65,6	44	34,4
HBV DNA(n=144)
≤10⁴cps/ml	19	29,7	25	31,2	P=0,840
>10⁴cps/ml	45	70,3	55	68,8
Tiểu cầu(K/uL)
≤ 150	8	12,1	58	87,9	P<0,001
>150	277	80,8	66	19,2
Siêu âm bụng
Bình thường	271	95,1	68	54,8	P<0,001
Bất thường	14	4,9	56	45,2

Nhận xét:

– Nhóm bệnh nhân HBeAg âm có tỷ lệ APRI < 0,5 chiếm đa số (71,5%). Nhóm bệnh nhân HBeAg dương có tỷ lệ APRI ≥ 0,5 chiếm đa số (34,4%) . Liên quan giữa HBeAg với chỉ số APRI không có ý nghĩa thống kê.

– Có 144 trường hợp có chỉ định hay tự yêu cầu thực hiện đo tải lượng HBV DNA, còn lại không thực hiện do không có chỉ định xét nghiệm. Những trường hợp có HBV ≤ 10⁴ cps/ml có tỷ lệ thấp hơn nhóm HBV > 10⁴ cps/ml ở cả 2 nhóm APRI < 0,5 và APRI ≥ 0,5; Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

– Trong nhóm APRI < 0,5, nhóm đối tượng có tiểu cầu > 150.000 TB/mm³ chiếm tỷ lệ đa số (80,8%), trong nhóm APRI ≥ 0,5, đối tượng có số lương tiểu cầu ≤ 150.000 TB/mm³ có tỷ lệ chiếm ưu thế hơn (87,9%), rất có ý nghĩa thống kê (p<0,001).

– Nhóm bệnh nhân có kết quả siêu âm bụng bất thường (bao gồm: gan thô, bụng báng, và HCC) có tỷ lệ APRI < 0,5 thấp hơn rất nhiều so với bệnh nhân có kết quả siêu âm bình thường, và ở nhóm APRI ≥ 0,5 thì tỷ lệ bệnh nhân siêu âm bụng bất thường gần bằng với bệnh nhân siêu âm bụng bình thường (45,2% so với 54,8%).

- 1. Liên quan giữa chỉ số APRI với một số đặc điểm lâm sàng

Bảng 3.20. Liên quan giữa chỉ số APRI với đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm	APRI<0,5		APRI≥0,5		p
Đặc điểm	n	Tỷ lệ	n	Tỷ lệ	p
Lý do khám
Khám sức khỏe	15	30,6	270	75	P=0,000
Có triệu chứng	34	69,4	90	25
Thời gian biết nhiễm
≤ 6 tháng	134	64,4	74	35,6	P=0,019
> 6 tháng	151	75,1	50	24,9
Mức độ xơ gan
Không xơ	282	74,8	95	25,2	P=0,000
Xơ gan còn bù	3	21,4	11	78,6
Xơ gan mất bù	0	0	18	100

Nhận xét:

Kết quả bảng trên cho thấy, bệnh nhân ở nhóm có triệu chứng khi đi khám có tỷ lệ APRI ≥ 0,5 cao hơn (69,4%) nhóm bệnh nhân không có triệu chứng (25%). Bệnh nhân biết nhiễm HBV dưới 6 tháng có chỉ số APRI ≥ 0,5 cao hơn (35,6%) nhóm bệnh biết nhiễm HBV trên 6 tháng (24,9%). Bệnh nhân xơ gan mất bù có tỷ lệ APRI ≥ 0,5 cao nhất (100%), tiếp đến là những bệnh nhân xơ gan mất bù (78,6%) và thấp nhất là bệnh nhân không xơ gan. Các sự khác biệt trên đều có ý nghĩa thống kê (p<0,05)

CHƯƠNG IV

BÀN LUẬN

1. Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu
  1. Phân bố tuổi

Trong tổng số 409 bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu, nhóm tuổi từ 30-50 trong chiểm tỷ lệ cao nhất (50,1%). Tuổi trung bình của các bệnh nhân là 39,9 ±12,99 tuổi, trong đó người cao nhất là 77 tuổi, người nhỏ nhất là 16 tuổi.

Trong nghiên cứu của Huỳnh Trung Triệu trên bệnh nhân viêm gan B mạn với HBeAg âm, tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 39±12 tuổi [30].

Theo Nguyễn Công Long và cộng sự nghiên cứu trên 47 bệnh nhân thì tuổi trung bình là 40,5 ± 12,5 tuổi [18].

Theo Trịnh Thị Ngọc nghiên cứu trên 99 bệnh nhân VGMVB, tuổi trung bình = 37,24 ± 12,26 [21].

Tác giả Nguyễn Nguyên Nguyệt nghiên cứu trên 50 bệnh nhân VGMVB thì tuổi trung bình của bệnh nhân là 38 ± 12 [22].

Theo Phạm Hoàng Phiệt và cộng sự nghiên cứu trên 97 bệnh nhân VGMHĐ thì tuổi trung bình là 39,2 ± 13,2 [23].

Tác giả Hoàng Tiến Tuyên nghiên cứu trên 38 bệnh nhân thì lứa tuổi gặp nhiều nhất là nhóm 20-40 tuổi chiếm 71% [31].

Như vậy các nghiên cứu của các tác giả này có kết quả gần tương đương với kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Các nghiên cứu trên đều chỉ ra rằng ở bệnh viêm gan siêu vi B mạn thì bệnh gặp ở độ tuổi trưởng thành là chủ yếu.

- 1. Phân bố giới, nghề, trình độ học vấn

Dân số nghiên cứu có 214 nam chiếm 52,3% và 195 nữ chiếm 47,7%, tỷ lệ nam: nữ xấp xỉ 1,1/1. Kết quả này tương tự nhiều nghiên cứu khác. Theo nghiên cứu của Jaroszewicz J. (2010), Tin Nguyen (2010) và Brunetto M. (2010), tỷ lệ này lần lượt là 1,2/1; 1/1; và 1/1.

Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu thuộc nhóm lao động chân tay, chiếm tỷ lệ cao (79,5%), lao động trí óc chiếm 20,5% (bao gồm công nhân viên chức, học sinh – sinh viên, hưu trí). Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Huỳnh Trung Triệu (79,8%) [30]. Nghề nghiệp giúp có thu nhập, cuộc sống ổn định tạo điều kiện cho bệnh nhân quan tâm đến sức khỏe của mình hơn.

Về trình độ học vấn, có 0,2% bệnh nhân mù chữ, 28,1% trình độ học vấn cấp I-II, và có 22,5% là trình độ cao đẳng/đại học. Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu này có trình độ THPT (49,1%). Kết quả này chưa được ghi nhận trong nghiên cứu nào trước đây. Bệnh nhân có trình độ học vấn cao có thể có khả năng nhận thức, tiếp cận thông tin dễ dàng hơn, tiếp thu kiến thức về sức khỏe và bệnh tật tốt hơn.

1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
  1. Lý do vào viện

Theo bảng 3.2, đa số bệnh nhân đến khám bệnh là không có triệu chứng lâm sàng (chiếm 88%), thường là vô tình phát hiện khi đi khám sức khỏe.

- 1. Triệu chứng cơ năng và thực thể

Kết quả của chúng tôi trong bảng 3.3: Trong số 49 đối tượng nghiên cứu vào viện có triệu chứng cơ năng: triệu chứng mệt mỏi chán ăn chiếm tỷ lệ cao nhất 63,3%; do đau bụng vùng gan chiếm 38,8%; triệu chứng thực thể thì do vàng da chiếm 42,9%; và tiếp đến là phù chân có hoặc không kèm theo báng bụng 53,1%. Kết quả này không có sự khác biệt với các nghiên cứu trước đây. Đa số các tác giả đều ghi nhận các triệu chứng hay gặp là mệt mỏi, chán ăn, vàng da, vàng mắt, đau hạ sườn phải là những lý do của đa số bệnh nhân đến khám bệnh.

Theo một số tác giả nhận định về mặt triệu chứng lâm sàng như sau:

– Mệt mỏi: Tình trạng mệt mỏi là triệu chứng được chú ý đến đầu tiên ở bệnh nhân viêm gan mạn. Tuy nhiên đây không phải là triệu chứng đặc hiệu cho viêm gan mạn mà là triệu chứng chung cho nhiều bệnh, mức độ mệt mỏi còn tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân đến viện ở giai đoạn sớm hay muộn.

– Chán ăn: đa số các tác giả đều ghi nhận ăn uống kém là triệu chứng cơ năng của đa số bệnh nhân viêm gan mạn. Ăn uống kém cũng là lý do chính khiến người ta đi khám bệnh. Trong viêm gan mạn khi men gan tăng, gan bị tồn thương dẫn đến sự giảm tổng hợp các men tham gia vào quá trình tiêu hóa. Đa số bệnh nhân không muốn ăn hoặc ăn vào lâu tiêu cảm giác như đầy hơi. Nghiên cứu của Nguyễn Công Long ở 47 bệnh nhân VGMVB cho thấy các triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là mệt mỏi chiếm đa số 78,8%; tiếp theo là triệu chứng chán ăn chiếm 59,6% [18].

Theo tác giả Nguyễn Nguyên Nguyệt, triệu chứng mệt mỏi cũng chiếm tỷ lệ chủ yếu (52%); tiếp theo là triệu chứng chán ăn chiếm 46% [22].

Theo Phan Đăng Nghị nghiên cứu trên bệnh nhân là trẻ em thì triệu chứng thường gặp nhất cũng là mệt mỏi, chán ăn chiếm 52,6%; tiếp theo là triệu chứng vàng da và kết mạc mắt (36,1%) .

Như vậy, trong nghiên cứu phần lớn trường hợp VGB mạn không có triệu chứng rõ ràng trừ khi diễn tiến đến xơ gan mất bù. Các triệu chứng thường gặp nhất là mệt mỏi, chán ăn và đau bụng vùng gan. Do không có triệu chứng hay chỉ mệt mỏi không ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống nên khá nhiều bệnh nhân bị bệnh gan mạn khi đến khám bệnh đã bị suy gan mất bù hay ung thư gan. Tình trạng này khá phổ biến trong các bệnh viện ở nước ta.

- 1. Đặc điểm cận lâm sàng
    1. Đặc điểm về xét nghiệm cơ bản:

Hầu hết bệnh nhân có các xét nghiệm cơ bản trong giới hạn bình thường, một số bệnh nhân có giảm Hb, tiểu cầu; tăng bạch cầu. Số lượng tiểu cầu được xem là một yếu tố dự đoán XHG trên bệnh nhân VGM. Mức độ xơ hóa càng tăng (như xơ hóa nặng và xơ gan) càng làm tăng áp lực tĩnh mạch cửa dẫn đến tăng cô lập tiểu cầu và phá hủy tiểu cầu trong lách. Gia tăng phá hủy tiểu cầu còn do cơ chế miễn dịch do tăng số lượng tiểu cầu gắn IgG trong VGM. Ngoài ra, tiến triển của XHG liên quan đến giảm tổng hợp thrombopoetin ở gan dẫn đến giảm sản xuất tiểu cầu ở tủy xương [60]. Số lượng tiểu cầu giảm ≤ 150.000/mm³ chiếm tỷ lệ 16,1% được dùng trong nghiên cứu nhằm phát hiện biểu hiện sớm của tình trạng xơ hóa gan. Số lượng TB của tiểu cầu trong nghiên cứu chúng tôi là 213,9 x 10⁹/L, nằm trong khoảng giá trị bình thường của người Việt Nam, phù hợp với đặc điểm của đối tượng trong nghiên cứu, cao hơn so với nghiên cứu của Takahashi H. 2010 (135 x 10⁹/L) [87], và Cassinotto C. 2014 [42] (185 x 10⁹/L) có lẽ do số lượng bệnh nhân bị xơ hóa nặng, đặc biệt là xơ gan của chúng tôi ít hơn so với các nghiên cứu này.

- - 1. Đặc điểm về xét nghiệm men gan

AST và ALT thường liên quan đến tình trạng viêm hoặc tổn thương tế bào gan. Tổn thương gan điển hình dẫn đến tình trạng rò gỉ men AST và ALT vào dòng máu. Do AST được tìm thấy trong nhiều cơ quan khác ngoài gan bao gồm thận, cơ và tim, vì vậy, việc tăng mức AST không phải luôn luôn cho thấy có vấn đề về gan, mà còn tăng trong trường hợp có viêm cơ tim, viêm thận, viêm cơ…. Khi hoạt động thể lực mạnh cũng làm tăng nồng độ AST. Mặt khác, trong gan AST hiện diện ở ty thể và phần bào tương của tế bào. ALT hiện diện chủ yếu ở trong gan và trong phần bào tương của tế bào. Vì vậy, sự tăng ALT thể hiện rõ một tình trạng viêm gan.

Trong bệnh gan nói chung và bệnh gan mạn nói riêng, tăng aminotransferase là dấu hiệu thường gặp nhất, gợi ý tổn thương tế bào gan. Tuy nhiên, aminotransferase bình thường không loại trừ tổn thương tế bào gan, đặc biệt là VGM. Trong nghiên cứu này, men gan AST, ALT trong giới hạn bình thường chiếm tỷ lệ ưu thế lần lượt là 71,6% và 67,7% với giá trị trung vị nằm trong giới hạn bình thường lần lượt là 29 và 30. Vì lý do bệnh nhân trong nghiên cứu này được chọn vào bao gồm tất cả người nhiễm HBV ngoại trừ viêm gan B cấp, đa phần là người nhiễm HBV không hoạt tính nên hầu hết có men gan AST, ALT bình thường. Tương tự, men GGT có tỷ lệ cao hơn giá trị bình thường cũng như giá trị trung vị của GGT tương đương trong báo cáo nghiên cứu của Võ Triều Lý (2014) [19].

Tác giả Lê Hữu Song và cộng sự đã nghiên cứu trên 62 bệnh nhân VGMVB; giá trị trung bình của AST là 205 IU/L và ALT 168 IU/L [27].

Tác giả Đinh Dạ Lý Hương thu được kết quả từ nghiên cứu trên 30 bệnh nhân ở phòng Khám bệnh viện Đại học Y dược Tp.HCM có giá trị trung bình men ALT là 157 ± 76 U/L; men AST là 109 ± 57 U/L [13].

Trong nghiên cứu của Phạm Hoàng Phiệt giá trị trung bình của ALT là 198,46 ± 124,06 U/L; AST là 126,25 ± 69,59 U/L [23].

Tác giả Phạm Văn Lình và cộng sự có kết quả nghiên cứu như sau: giá trị trung bình men gan AST là 65,74 ± 8,00 U/L và ALT là 78,16 ± 10,18U/L [16].

Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi có giá trị trung bình của men gan thấp hơn so với các tác giả trên có thể là vì cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhiều hơn và đối tượng nghiên cứu của chúng tôi đa phần là người nhiễm HBV trong giai đoạn kiểm soát miễn dịch nên hầu hết có men gan AST, ALT bình thường.

- - 1. Đặc điểm siêu vi của mẫu nghiên cứu

*Tải lượng HBV DNA

Trong nghiên cứu chỉ có 144 bệnh nhân có thực hiện xét nghiệm HBV DNA. Tỷ lệ bệnh nhân có tải lượng HBV DNA = 10⁴ copies/ml chiếm tỷ lệ thấp nhất, sau đó đến bệnh nhân có tải lượng HBV DNA ≤ 10³ copies/ml, và cao nhất là nhóm bệnh nhân có HBV DNA ≥ 10⁵ copies/ml. Dấu ấn HBV DNA tại thời điểm theo dõi đầu tiên được cho là một yếu tố tiên lượng tốt nhất cho các bệnh nhân VGMVB ở người lớn. Tải lượng HBV DNA càng cao thì tỷ lệ xuất hiện ung thư gan, xơ gan càng lớn sau nhiều năm theo dõi.

Chien C.J. cho rằng so với bệnh nhân có tải lượng HBV DNA < 10⁴

copies/ml, bệnh nhân có HBV DNA là 10⁵ copies/ml tăng nguy cơ HCC 2,5 lần và bệnh nhân có HBV DNA > 10⁵ copies/ml tăng nguy cơ HCC 6,6 lần [45].

Theo Iloeje, quy trình theo dõi, điều trị HCC loại trừ bệnh nhân VGMVB có ALT huyết thanh bình thường cần phải đánh giá lại. Cần thay đổi cái nhìn cho rằng bệnh nhân có ALT huyết thanh bình thường là không có nguy cơ, mà cần dựa trên tải lượng HBV DNA để xác định nhu cầu theo dõi tiến triển và xem có cần can thiệp điều trị hay không. Bệnh nhân có ALT huyết thanh bình thường và tải lượng HBV DNA lưu hành cao có nguy cơ xơ gan và HCC cao, cần được xem xét điều trị [66].

* HBeAg

Theo bảng 3.5: Tỷ lệ bệnh nhân có HBeAg (+) là 31,3%; tỷ lệ bệnh nhân có HBeAg (-) là 68,7% cho thấy VGSVB mạn HBeAg (-) chiếm tỷ lệ cao hơn, điều này phù hợp với tình hình dịch tễ VGSVB mạn ở nước ta, nơi thuộc khu vực lưu hành cao của bệnh VGSVB lây theo đường dọc là chủ yếu. Đa số tác giả cho rằng HBeAg (-) chiếm tỷ lệ cao hơn so với HBeAg (+) và chúng tôi cũng có kết quả tương tự.

Theo Phạm Thị Lệ Hoa (2007) tỷ lệ HBeAg (+)/HBeAg (-) là 40,5%/59,5%; Huỳnh Trung Triệu (2009) là 46,5%/53,5%; còn theo tác giả Trần Thiện Tuấn Huy (2004) chênh lệch này là khá cao 6,6%/93,4% [10],[30],[65].

Theo Lê Văn Đôn và cộng sự nghiên cứu trên 120 bệnh nhân VGMHĐ cho thấy tỷ lệ HBeAg (-) là 66,7% [7].

Theo Trịnh Thị Ngọc và Đỗ Văn Thành, số bệnh nhân VGMVB mang dấu ấn HBeAg (+) là 58/151 chiếm 38,4% [21].

Nghiên cứu của Nguyễn Công Long và cộng sự cũng cho kết quả tương tự với 17/47 trường hợp có HBeAg (+) chiếm 36,2% [18].

Như vậy, kết quả nghiên cứu của các tác giả này tương tự với kết quả nghiên cứu của chúng tôi.

- - 1. Đặc điểm vể siêu âm bụng

Siêu âm là một phương pháp đơn giản, nhanh gọn để khảo sát hình thái của gan, không gây nguy hại cho bệnh nhân và có thể làm nhiều lần. Qua hình ảnh siêu âm, bác sĩ sẽ đánh giá được kích thước gan to hay nhỏ, cấu trúc của gan, bờ của gan có gồ gề, có sẹo không. Các bất thường như gan nhiễm mỡ, áp xe, khối u trong gan. Ngoài ra nếu siêu âm màu, bác sĩ có thể thấy được các mạch máu và hướng đi của dòng máu chảy trong gan rõ ràng hơn. Tuy nhiên, kết quả siêu âm có thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tổn thương gan ở mức độ nhẹ hay nặng, siêu âm khó cho một kết quả rõ ràng để kết luận có bị xơ gan hay không. Siêu âm chỉ là một xét nghiệm bổ sung gợi ý cho việc chuẩn đoán xơ gan. Thay đổi cấu trúc gan trong viêm gan tuy đa dạng nhưng không đặc hiệu và tỉ lệ thay đổi không nhiều. Do đó khó chẩn đoán viêm gan bằng siêu âm dù siêu âm có độ nhạy giúp phân biệt gan bình thường và bất thường.

Siêu âm gan không thể phát hiện XHG ở giai đoạn sớm, chỉ có thể tin cậy đối với một số biểu hiện xơ gan như nốt tăng sinh và dấu hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa. Gan thô là dấu hiệu thường gặp nhất trên SA trong VGM.

Nghiên cứu của chúng tôi theo bảng 3.4 cho thấy kết quả siêu âm bình thường chiếm đa số (82,8%); cấu trúc gan thô ± báng bụng chiếm tỷ lệ 15,7%, HCC chỉ có 6 trường hợp chiếm 1,5%.

1. Đặc điểm phân bố tỷ lệ xơ hóa gan của mẫu nghiên cứu.
  1. Phân bố tỷ lệ chỉ số APRI

Trong nghiên cứu, tất cả bệnh nhân có xét nghiệm huyết học và men gan, từ đó có kết quả giá trị TB của APRI là 0,64; chia theo nhóm chỉ số APRI <0,5 chiếm tỷ lệ cao nhất (69,7%); 22,5% có chỉ số APRI từ 0,5 đến 1,5 , và có 7,8% bệnh nhân có APRI ≥1,5 (biểu đồ 3.1)

Theo tác giả Yilmaz Y. khi nghiên cứu hồi cứu trên 3 nhóm: 207 bệnh nhân VGM do vi-rút viêm gan B, 108 do vi-rút viêm gan C và 140 NAFLD [89]; tiểu cầu được đếm bằng máy phân tích huyết học tự động và giới hạn bình thường trên của AST là 40 U/l; giống như nghiên cứu của chúng tôi. Kết quả nghiên cứu cho thấy TB của APRI cho cả 3 nhóm bệnh nhân lần lượt là 0,46; 0,49 và 0,43, thấp hơn TB của APRI trong nghiên cứu của chúng tôi (0,64).

- 1. Phân bố tỷ lệ Fibroscan

Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi đều thực hiện thành

công đo độ đàn hồi gan với kỹ thuật FibroScan. So với các nghiên cứu của

các tác giả khác, tỷ lệ thành công đo độ đàn hồi gan của chúng tôi cao hơn có

lẽ do từ đầu, khâu chọn mẫu, chúng tôi đã loại trừ số bệnh nhân béo phì, cũng

như bệnh nhân có báng bụng, là những đối tượng làm hạn chế kỹ thuật đo này.

Trong nghiên cứu của Foucher và cs gồm 2114 bệnh nhân nhận thấy tỷ lệ thất bại trong đo độ đàn hồi của gan 4,5% [53].

Trung bình độ đàn hồi của gan trong nghiên cứu chúng tôi (8,33 ± 9,01 kPa) thấp hơn so với các nghiên cứu của Foucher, Ganne-Carrie và Castera. Điều này có thể do mẫu nghiên cứu của chúng tôi ít hơn và dân số nghiên cứu là bệnh lý viêm gan B mạn tính, và quan trọng nhất là bệnh nhân mới phát hiện được tình trạng xơ hóa gan trong giai đoạn khá muộn. Trong khi đó, nghiên cứu của các tác giả khác với cỡ mẫu lớn hơn. Trong nghiên cứu Fraquelli, 195 bệnh nhân với nhiều nguyên nhân bệnh gan mạn tính khác nhau trải qua đo độ đàn hồi và sinh thiết gan. Tỉ lệ đo FibroScan thất bại là 2,4%, chủ yếu người có BMI cao hay khoảng gian sườn hẹp, độ đàn hồi gan trung bình 10,6 ± 11,5kPa, dao động 2,4-75 kPa.

Trong nghiên cứu đa trung tâm tại 4 bệnh viện ở Pháp của Ganne và cs

chẩn đoán xơ gan ở bệnh nhân có bệnh gan mạn tính nhận thấy rằng độ đàn

hồi trung bình của gan ở bệnh nhân không xơ gan là 6,3 kPa và dao động 1,3-

75 kPa và ở bệnh nhân xơ gan là 27,4 kPa, dao động từ 5,8-75kPa [57]. Trong nghiên cứu này có 79,5% bệnh nhân có kết quả Fibroscan ở giai đoạn F0-1, 13,9% ở giai đoạn F2-3, và có 6,6% bệnh nhân ở giai đoạn F4.

VGVR B mạn tính là bệnh gan có biểu hiện tổn thương viêm và hoại tử tế bào gan, khi quá trình này diễn ra nhiều lần sau một thời gian sẽ dẫn đến sự xơ hoá. Gan từ không có tổ chức xơ sẽ xơ hoá tăng dần về mức độ, đầu tiên là xơ hoá ở khoảng cửa, sau đó đến xơ hoá một vách tiểu thuỳ rồi xơ hoá nhiều vách tiểu thuỳ, cuối cùng dẫn đến xơ gan. Độ cứng của gan phụ thuộc vào một số yếu tố trong đó phụ thuộc chính vào mức độ xơ hoá của gan. Khi gan càng xơ hoá thì độ cứng của gan càng tăng.

- 1. Tỷ lệ xơ hóa gan theo định nghĩa cổ điển

Dựa vào triệu chứng, xơ gan còn bù được xác định không rõ ràng nên trong nghiên cứu này chúng tôi phân loại xơ hóa gan của 49 bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng dựa vào phân độ Child-Pugh, có ba nhóm: 5-6 điểm là xơ gan còn bù, > 7 điểm là xơ gan mất bù, và không triệu chứng bao gồm những bệnh nhân khám sức khỏe và bệnh nhân không xơ gan trong nhóm có triệu chứng.

Đa số bệnh nhân không có triệu chứng xơ hóa gan chiếm 92,2%, bệnh nhân xơ gan còn bù và xơ gan mất bù chiếm tỷ lệ lần lượt là 3,4% và 4,4%.

- 1. Tương quan giữa chỉ số APRI với Fibroscan

Phân tích hồi quy tuyến tính tìm tương quan giữa chỉ số APRI và Fibroscan, cho thấy tương quan giữa hai biến số trên là tương quan thuận, mức độ tương quan khá chặt (r=0,55; p=0,000). Tương tự trong nghiên cứu của tác giả Deping D. và cộng sự năm 2012 cho thấy các chỉ số AAR, APRI và FIB-4 đều có tương quan thuận với Fibroscan qua phân tích Pearson (tất cả p <0,05), cho thấy rằng bốn chỉ số này có giá trị tham khảo để đánh giá mức độ xơ gan do viêm gan B [49]. Những năm gần đây, đã có nhiều nghiên cứu hơn để tập trung vào các phương pháp chẩn đoán xơ gan không xâm lấn và độ chính xác cao hơn, điều này không chỉ có lợi cho việc đánh giá mức độ xơ hóa gan, mà có ý nghĩa quan trọng để đánh giá và tiên lượng bệnh [91]. Nghiên cứu của Deping xác nhận rằng các chỉ số LS, AAR, APRI và FIB-4 là những chỉ số tốt để chẩn đoán xơ gan, hơn nữa, chỉ số FibroScan và FIB-4 tốt hơn cho chẩn đoán phân biệt viêm gan siêu vi B mạn tính và xơ gan so với chỉ số AAR và APRI. Trong khi đó, giá trị tham khảo của chỉ số ARPI và FIB-4 tốt hơn trong quá trình phân biệt của xơ gan ở giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù so với thử nghiệm AAR và FibroScan. Sự kết hợp của các phương pháp chẩn đoán này có thể làm tăng tính chính xác và hiệu quả của chẩn đoán phân biệt, nhưng vẫn còn phải được nghiên cứu sâu hơn.

1. Đặc điểm phân bố yếu tố dân số nền và đặc điểm siêu vi ở các nhóm APRI
  1. Phân bố đặc điểm dân số – xã hội ở các nhóm APRI

Theo kết quả bảng 3.13, tuổi trung bình của nhóm APRI ≥1,5 là 50,5±9,8; tuổi trung bình của hai nhóm APRI <0,5 và 0,5≤APRI<1,5 thấp hơn lần lượt là 37,4 ± 12,3 và 44,4 ± 13. Cho thấy tuổi trung bình càng cao tương ứng với nhóm chỉ số APRI càng cao. Nhìn chung, chỉ số APRI tăng trên 0,5 thường gặp ở lứa tuổi trung niên. Điều này cũng hợp lý vì Việt Nam là vùng dịch tễ cao của viêm gan do vi rút – đặc biệt virus B. Bệnh này lây theo chiều dọc từ mẹ sang con, cho nên tuổi bị nhiễm thường rất sớm. Ngoài ra, người ta cũng ghi nhận sự lây nhiễm còn xảy ra ở tuổi thiếu niên do các trẻ bị lây lẫn nhau trong gia đình và bạn bè rất cao, do đó nguy cơ bệnh gan mạn tính, xơ gan hay ung thư gan cũng xảy ra khi tuổi còn rất trẻ.

Xét về giới: Giới nam trong 2 nhóm APRI≥1,5 và 0,5≤APRI<1,5 có tỉ lệ cao hơn nữ. Bệnh lý chủ mô gan mạn tính thường gặp ở nam nhiều hơn nữ. Điều

này cũng phù hợp với dịch tễ học của bệnh trên thế giới nói chung cũng như

khu vực Đông Nam Á và Việt Nam nói riêng. Sở dĩ có tỉ lệ nam cao hơn nữ là

do tỉ lệ nghiện rượu ở nam cao hơn nữ, và ở bệnh viêm gan do virus (đặc biệt

virus viêm gan B) có những đợt bùng phát thường hay gặp ở nam nhiều hơn. Do đó, có thể dẫn tới tỷ lệ nam trong nhóm chỉ số APRI ≥ 1,5 cao hơn nữ.

Về chỉ số BMI: khi chỉ số APRI <0,5, nhóm không thừa cân có tỷ lệ thấp hơn nhóm thừa cân – béo phì, và ngược lại khi chỉ số APRI ≥1,5 nhóm không thừa cân chiếm tỷ lệ cao hơn so với nhóm thừa cân béo phì.

- 1. Phân bố đặc điểm về cơ địa – tiền căn ở các nhóm APRI

Theo thứ tự tăng dần của chỉ số APRI, tỷ lệ nhóm bệnh nhân có dùng thảo dược tăng lên so với nhóm bệnh nhân không dùng. Trong nghiên cứu cho thấy đa số bệnh nhân sử dụng thảo dược để chữa bệnh gan của mình, hay chữa những bệnh khác như sỏi thận, viêm khớp, mệt mỏi, ăn uống kém..khi chưa biết nhiễm HBV. Hình thức của thảo dược có nhiều loại, thuốc viên, thuốc dạng nước, thuốc sắc, và một số không biết rõ tên hay thành phần của thảo dược.

Những bệnh mạn tính được ghi nhận trong nghiên cứu là những bệnh đái tháo đường, suy giáp, bệnh tự miễn, viêm khớp, cao huyết áp, lao phổi, suy thận mãn, ung thư vú, viêm gan C đã khỏi,… Nhóm bệnh nhân có tiền sử các bệnh mạn tính chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm APRI ≥1,5, nhưng lại chiếm tỷ lệ thấp nhất trong nhóm APRI <0,5. Phụ nữ đang mang thai hầu như có chỉ số APRI <0,5, chỉ có 1 người trong nhóm 0,5≤APRI<1,5 và trong nhóm APRI ≥1,5 là 0 (bảng 3.14).

Trong nhóm APRI <0,5: 77,4 % có người thân trong gia đình nhiễm virus viêm gan B. Trong nhóm APRI ≥1,5: số người không có hoặc không rõ tiền căn gia đình nhiễm virus viêm gan B chiếm tỷ lệ cao hơn. Ngày nay, cùng với nhiều tiến bộ trong nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh xơ hóa gan, cũng như sự phát triển của nhiều thuốc mới trong điều trị kháng xơ, quá trình xơ hóa gan có thể đảo ngược và thậm chí hồi phục nếu giải

quyết tốt nguyên nhân gây bệnh. Chính vì vậy, việc tầm soát sớm và điều trị nguyên nhân gây bệnh đóng vai trò quan trọng.

- 1. Phân bố các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở các nhóm APRI

– Dựa vào đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm, theo bảng phân loại Child – Pugh, bệnh nhân không xơ gan có tỷ lệ chỉ số APRI < 0,5 cao nhất, bệnh nhân xơ gan mất bù là 0, còn trong nhóm APRI ≥ 1,5 những bệnh nhân xơ gan mất bù chiếm tỷ lệ cao nhất (bảng 3.15)

- 1. Phân bố đặc điểm siêu vi ở các nhóm APRI

Theo bảng 3.16: Ở nhóm APRI < 0,5: Bệnh nhân biết về tình trạng nhiễm HBV dưới 6 tháng chiếm tỷ lệ thấp hơn bệnh nhân biết nhiễm HBV trên 6 tháng. Ở nhóm 2 nhóm 0,5 ≤ APRI <1,5 và APRI ≥ 1,5: Bệnh nhân biết về tình trạng nhiễm HBV dưới 6 tháng chiếm tỷ lệ cao hơn bệnh nhân biết nhiễm HBV trên 6 tháng.

Ở nhóm APRI < 0,5: Bệnh nhân có kết quả HbeAg âm có tỷ lệ cao hơn bệnh nhân có HbeAg dương. Ở nhóm 2 nhóm 0,5 ≤ APRI <1,5 và APRI ≥ 1,5: Bệnh nhân có kết quả HbeAg âm có tỷ lệ thấp hơn bệnh nhân có HbeAg dương.

Ở các nhóm APRI: Bệnh nhân có kết quả HBV DNA ≤ 10⁴ cps/ml có tỷ lệ thấp hơn số bệnh nhân có HBV DNA > 10⁴ cps/ml.

1. Các yếu tố liên quan với tình trạng xơ hóa gan ở các nhóm APRI
  1. Liên quan giữa chỉ số APRI với đặc điểm dân số nền

– Ở nhóm APRI < 0,5, bệnh nhân ở nhóm < 30 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất, thấp nhất là nhóm tuổi > 50. Ở nhóm APRI ≥ 1,5, bệnh nhân ở nhóm tuổi <30 chiếm tỷ lệ thấp nhất, và cao nhất lại là nhóm tuổi > 50, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Kết quả này cũng phù hợp với lý thuyết vì bệnh này thường xảy ra sau khi các nguyên nhân gây xơ hóa gan tấn công vào cơ thể dẫn đến hủy hoại tế bào gan rồi đến xơ hóa kéo dài nhiều năm. Đa số nguyên nhân gây bệnh lý chủ mô gan mạn viêm gan virus B và C – thường bắt đầu ở tuổi trưởng thành và gây bệnh lý chủ mô gan mạn tính 10-20 năm sau.

– Giới nam chiếm tỷ lệ thấp hơn nữ trong nhóm APRI < 0,5 nhưng lại chiếm tỷ lệ cao hơn nữ trong nhóm APRI ≥ 1,5 (p=0,002).

- 1. Liên quan giữa chỉ số APRI với thói quen

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có uống rượu có chỉ số APRI ≥ 0,5 cao hơn những bệnh nhân không uống rượu, chiếm tỷ lệ 45,9% so với 23,7%. Tương tự, bệnh nhân có dùng thảo dược cũng có tỷ lệ APRI ≥ 0,5 cao hơn (48,1%) so với bệnh nhân không dùng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Nguyên nhân gây xơ gan ở nuớc ta cũng như các nước Đông Nam Á chủ yếu do viêm gan virus B, virus C và nguyên nhân do rượu ít gặp hơn do tập quán uống rượu của người Việt Nam không nhiều. Tuy nhiên, ngày nay cùng với sự phát triển kinh tế xã hội, tình hình lạm dụng rượu của người dân cũng tăng nên tỷ lệ bệnh lý chủ mô gan mạn tính cũng tăng. Đặc biệt, khi phối hợp rượu với virus, tần suất mắc bệnh cao hơn. Kết quả này cũng phù hợp

tình hình Việt Nam. Trong một số nghiên cứu, bệnh nhân có bệnh gan do

rượu khá cao. Trong nghiên cứu của Trần Ánh Tuyết và Lâm Hoàng Cát Tiên,

tần suất viêm gan do rượu đến 35,9% và 58,3% [19],[26].

Theo Atif Zaman [122], nguyên nhân xơ gan do virus đơn thuần

không cao (33%), viêm gan do virus C và rượu có tỷ lệ cao nhất. Vì vậy, dù

có sự khác nhau về yếu tố gây bệnh trong các nghiên cứu, nhưng nhìn

chung các nghiên cứu đều có kết luận những người có bệnh lý gan mạn do

virus dễ dẫn đến xơ gan hơn nếu kèm nghiện rượu.

Thảo dược

- 1. Liên quan giữa chỉ số APRI với một số đặc điểm cận lâm sàng

Bảng 3.19

- 1. Liên quan giữa chỉ số APRI với một số đặc điểm lâm sàng

Kết quả bảng 3.20 cho thấy, bệnh nhân ở nhóm có triệu chứng khi đi khám có tỷ lệ APRI ≥ 0,5 cao hơn (69,4%) nhóm bệnh nhân không có triệu chứng (25%). Bệnh nhân biết nhiễm HBV dưới 6 tháng có chỉ số APRI ≥ 0,5 cao hơn (35,6%) nhóm bệnh biết nhiễm HBV trên 6 tháng (24,9%). Bệnh nhân xơ gan mất bù có tỷ lệ APRI ≥ 0,5 cao nhất (100%), tiếp đến là những bệnh nhân xơ gan mất bù (78,6%) và thấp nhất là bệnh nhân không xơ gan. Các sự khác biệt trên đều có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Do đó, việc tầm soát nhiễm virus viêm gan cho cộng đồng thông qua khám sức khỏe định kỳ, chủng ngừa viêm gan virus B cho tất cả các đối tượng chưa nhiễm, đồng thời tầm soát các yếu tố nguyên nhân gây tổn thương gan khác là cần thiết nhằm giảm tỉ lệ bệnh lý chủ mô gan mạn tính trong tương lai cũng như tiến triển xơ gan. Từ đó, đề ra kế hoạch quản lý và điều trị

sớm nhằm kéo dài thời gian dẫn đến xơ gan mất bù và ung thư gan.

Tài liệu tham khảo

1. Nguyễn Thị Minh An (2000), “Xơ gan”, in Bài giảng bệnh học nội khoa, tập 2, Nhà xuất bản Y học. pp. 178 – 183.

2. Bộ Y tế (2001), “Sinh thiết gan mù (Kim minghini)”, in Hướng dẫn qui trình kĩ thuật bệnh viện, tập II, Nhà xuất bản Y học. pp. 325-326.

3. Nguyễn Hữu Chí (2014), “Các loại bệnh viêm gan siêu vi”, Nhà xuất bản Thanh niên Tp. Hồ Chí Minh, pp. 119-122.

4. Nguyễn Hữu Chí (2014), “Các loại bệnh viêm gan siêu vi”, NXB Thanh niên TP. HCM, pp. 157-58.

5. Bùi Đại (2002), “Viêm gan virut B và D”, Nhà xuất bản Y học, pp. 20-28.

6. Vũ Văn Đình, Thanh Đặng Kim (2005), “Viêm gan virus mạn tính”, in Viêm gan virus và những hậu quả, Nhà xuất bản Y học Hà Nội. pp. 238-255.

7. Lê Văn Đôn , Chính Nguyễn Trọng (2010), “Mối liên quan HBV – DNA với một số marker ở bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động”, Tạp chí Y học Việt Nam, 376 (1), 51-54.

8. Võ Thị Mỹ Dung (2012), “Chẩn đoán xơ gan”, in Bệnh học Nội khoa, Hoa Châu Ngọc, Editor, Nhà xuất bản Y học: Bộ môn Nội, DH Y-Dược Tp. HCM. pp. 191-192.

9. Đào Nguyên Hải (2008), “Nghiên cứu chỉ số fibroscan trong fibrosis và xơ gan“, Trường Đại học Y Hà Nội.

10. Phạm Thị Lệ Hoa; Phan Vĩnh Thọ; Nguyễn V. Hảo; Nguyễn Ngọc Vinh; Lương T Huệ Tài; Nguyễn Hồng Loan; Vũ T Thúy Hà (2008), “Đặc điểm viêm gan siêu vi B mạn tính HBeAg (-) trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới”, Tạp chí Y học Tp.Hồ Chí Minh, Tập 12 (Số 1), tr.311.

11. Bùi Hữu Hoàng (2000), “Cấu trúc siêu vi viêm gan B”, in Viêm gan siêu vi B từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, NXB Đà Nẵng. pp. 9-21.

12. Nguyễn Thiện Hùng, Hải Phan Thanh (1997), “Hình ảnh siêu âm chẩn đoán trong bệnh lý gan lan tỏa”, Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 2 (1), 1-6.

13. Đinh Dạ Lý Hương (2001), “Kết quả điều trị Zeffix (Lamivudine) 1 năm trên 30 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính”, Kỷ yếu các công trình nghiên cứu khoa học, Hội nghị Khoa học Tiêu hóa toàn quốc lần 7, 32-34.

14. Đinh Dạ Lý Hương; Bùi Hữu Hoàng; Trần Thiện Tuấn Huy; Trần Ngọc Bảo (2007), “Viêm gan siêu vi B từ cấu trúc siêu vi đến điều trị”, Nhà xuất bản Đà Nẵng, pp. 25-39, 53-75.

15. Thái Thị Thùy Linh (2013), “Nghiên cứu chỉ số APRI ở bệnh nhân viêm gan mạn do vi rút viêm gan B“, Đại học Y Dược Huế

16. Phạm Văn Lình, Trần Thị Minh Diễm Trần Viết Hậu, Ngô Viết Lộc (2006), “”, (3), tr. 82-85 (2006), “Nghiên cứu tình hình nhiễm virus viêm gan B tại tỉnh Thừa Thiên – Huế”, Tạp chí Y học thực hành, (3), 82-85.

17. Nguyễn Hữu Lộc, Mạo Hà Văn (2000), “ Xơ gan”, in Bệnh học nội tiêu hóa, tập 2, Nhà xuất bản Y học. pp. 201- 209.

18. Nguyễn Công Long, Đào Văn Long Bùi Xuân Trường, Lê Vân Anh (2010), “Bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị Entercavir trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính HBeAg dương tính và HBeAg âm tính”, Tạp chí nghiên cứu Y học, 66 (1), 8-14.

19. Võ Triều Lý (2014), “Giá trị của HbsAg định lượng để phân biệt người mang HBV không hoạt tính và viêm gan siêu vi B mạn hoạt tính.“, Đại học Y-Dược thành phố Hồ Chí Minh.

20. Cao Minh Nga (2004), “Virút Viêm gan B”, in Virus học, NXB Y Học: TP. HCM. pp. 85-91.

21. Trịnh Thị Ngọc, Thành Đỗ Văn (2008), “Một số đặc điểm về dịch tễ học và tình trạng lưu hành các dấu ấn virus viêm gan ở nhóm bệnh nhân viêm gan”, Tạp chí Y học lâm sàng, (26), 34-39.

22. Nguyễn Nguyên Nguyệt (2011), “Nghiên cứu một số kiểu gen của HBV và sự liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan Virut B mạn tính“, Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y dược Huế.

23. Phạm Hoàng Phiệt, Thảo Nguyễn Phương (2010), “Khảo sát mối tương quan giữa lượng HBsAg với một số kết quả về virus học và lâm sàng trên bệnh nhân viêm gan B mạn tính hoạt động chưa điều trị đặc hiệu”, Tạp chí Gan mật Việt Nam, (13), 5-14.

24. Nguyễn Phương, Lý Lê Thanh (2010), “Nghiên cứu sơ bộ giá trị của chỉ số tỷ lệ AST- tiểu cầu cải tiến trong chẩn đoán mức độ xơ hóa gan của bệnh lý chủ mô gan mạn tính”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, 14 (2), 474-78.

25. Nguyễn Thị Phương, Hồng Nguyễn Thị Vân (2012), “Nghiên cứu chỉ số Fibrotest trong đánh giá mức độ xơ hóa của gan ở bệnh nhân bệnh gan mạn tính”, Tạp chí Gan Mật Việt Nam, 25, 46.

26. Robert G. Gish (2008), “Viêm gan B mạn tính: Giảm tải lượng virus và đề kháng thuốc”, Tạp chí Gan mật Việt Nam, (4), 58-61.

27. Lê Hữu Song, Nguyễn Lĩnh Toàn; Nguyễn Thị, Xuân; Đinh N. Duy; Vũ Q. Bình, Anne-Catrin Uhlemann, Angelia B. W. Boldt, Peter G. Kremsne and Jurgen F. J. Kun (2008), “Ảnh hưởng của đột biến gen interferon alpha lên tiến triển bệnh do nhiễm virus viêm gan B”, Tạp chí Gan mật Việt Nam, 5, 5-12.

28. Phạm Song (2008), “Tổng quan về viêm gan virus B tiến tới một chiến lược toàn diện phòng chống HBV ở Việt Nam”, Tạp chí Gan mật Việt Nam, (4), 1-14.

29. Nguyễn Đức Toàn (2008), “Nghiên cứu về chỉ số fibroscan trong bệnh viêm gan mạn“, Trường Đại học Y Hà Nội.

30. Huỳnh Trung Triệu (2009), “Tình hình đột biến Precore, Basal Core Promoter ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn“, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, Đại học Y Dược Tp.HCM.

31. Hoàng Tiến Tuyên (2007), “Nghiên cứu đặc diểm lâm sàng, hóa sinh, markers ở bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động”, Tạp chí gan mật Việt Nam, (2), 13-18.

32. Adler M. (2011), “Noninvasive assessment of liver fibrosis with aspartate transaminase to platelet ratio index (APRI)”, Hepatology Monthly, 11 (7), 565-6.

33. Afdhal N.H. Nunes D. (2004), ” Evaluation of liver fibrosis: a concise review”, The American journal of gastroenterology, 99 (6), 1160-1174.

34. Alvarez D., Anders M. Mella J., … et al. (2012), “Usefulness of transient elastography (Fibroscan(R)) in the assessment of fibrosis in patients with chronic liver disease”, Medicina (B Aires), 72 (1), 10-14.

35. Arshad H. Malik, William M. Lee (2000), “Chronic Hepatitis B Virus Infection: Treatment Strategies for the Next Millennium”, Annals of Internal Medicine, 132 (9), 723-731.

36. Bae R.C., Cho H.J. Oh J.T., … et al. (2010), “Clinical factors influencing liver stiffness as measured by transient elastography (Fibroscan) in patients with chronic liver disease”, Korean Journal of Hepatology, 16 (2), 123-30.

37. Bhat V., M. Bhat (2008), “Hepatic fibrosis: Novel strategies in detection and therapy”, Mcgill journal of medicine, 11 (1), 38.

38. Borsoi Viana M.S., Takei K. Collarile Yamaguti D.C., … et al. (2009), “Use of AST platelet ratio index (APRI Score) as an alternative to liver biopsy for treatment indication in chronic hepatitis C”, Annals of Hepatology, 8 (1), 26-31.

39. Bravo A.A., Sheth SG Chopra S (2001), “Liver biopsy”, The New England journal of medicine,, 344 (7), 495-500.

40. Bruix J., M Sherman (2011), “Management of hepatocellular carcinoma: an update”, Hepatology international, 53 (3), 1020-22.

41. Cales P., Oberti F. Michalak S., et al (2005), “A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis”, Hepatology Monthly, 42 (6), 1373-1381.

42. Cassinotto C., Lapuyade B Mouries A, et al (2014), “Non-invasive assessment of liver fibrosis with impulse elastography: Comparison of Supersonic Shear Imaging with ARFI and FibroScan”, Journal of hepatology, 61 (550-57).

43. Center for Disease Control and Prevention (2002), “Epidemiology and prevention of viral hepatitis A to E “, pp. 1-20.

44. Chen C.J.; Wang L.Y.; Yu M.W. (2000), “Epidemiology of hepatitis B virus infection in the Asia – Pacific region”, J – Gastroenterol – Hepatol, 15, 3-6.

45. Chien C.J. (2005), “Elevated serum levels of hepatitis B virus DNA is an independent risk factors for hepatocellular carcinoma: a long-term follow- up study in Taiwan”, Annual Meeting of the European Association for the study of the Liver, 13-17.

46. Chrysanthos N.V., Papatheodoridis GV Savvas S. et al. (2006), “Aspartate aminotransferase to platelet ratio index for fibrosis evaluation in chronic viral hepatitis”, Eur J Gastroenterol Hepatol, 18, 389–396.

47. Colloredo G. Guido M., Sonzogni A., … et al. ( 2003), “Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease”, Journal of hepatology, 39 (2), 239-244.

48. De Ledinghen V., Le Bail B. Rebouissoux L., … et al. (2007), “Liver stiffness measurement in children using FibroScan: feasibility study and comparison with Fibrotest, aspartate transaminase to platelets ratio index, and liver biopsy”, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 45 (4), 443-50.

49. Deping D., Hongbing Li Ping Liu, Lingli Chen, Jian Kang, Yinhua Zhang, Deqiang Ma, Yue Chen, Jie Luo, Zhongji Meng (2015), “FibroScan, aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ratio (AAR), aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI), fibrosis index based on the 4 factor (FIB-4), and their combinations in the assessment of liver fibrosis in patients with hepatitis B”, Int J Clin Exp Med, 8 (11), 20876-82.

50. Don C.R., Stephen HC Zachary DG, et al (2009), “AASLD Position paper: Liver biopsy”, Hepatology, 49 (3).

51. El-Shabrawi M., M. Isa (2011), “Commentary on: Noninvasive assessment of liver fibrosis using aspartate transaminase to platelet ratio index (APRI) in adult patients with chronic liver disease”, Hepatitis Monthly, 11 (5), 378-9.

52. Expert consultation WHO (2004), “Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies”, The Lancet, 363 (9403), 157-163.

53. Foucher J., Castera L. et al (2006), “Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations”, Eur J Gastroenterol Hepatol, 18 (4), 411-12.

54. Foucher J., Chanteloup E. Vergniol J., … et al. (2006), “Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study”, Gut, 55 (3), 403-408.

55. Friedman S.L. (2000), “Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury”, J Biol Chem, 275 (4), 2247-2249.

56. Frulio N., Trillaud H et al (2013), ““Ultrasound elastography in liver”,” Diagnostic and interventional imaging, 94 (5), 515-34.

57. Ganne C.N., al and et (2005), “Accuracy of Liver Stiffness Measurement for the Diagnosis of Cirrhosis in Patients With Chronic Liver Diseases: a study in 1345 patients”, 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of liver Disease Nov, San Francisco, 894.

58. Ghany MG. Hepatitis B Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Natural History. 2011; Available from: clinicaloptions.com.

59. Gish R. G., Bui T. D. Nguyen C.T., et al (2012), “Liver disease in Viet Nam: screening, surveillance, management and education: a 5-year plan and call to action”, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 27 (2), 238-47.

60. Guzelbulut F., Sezikli M Akkan-Cetinkaya Z, et al (2012), “AST-platelet ratio index in the prediction of significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis B”, Turk J Gastroenterol, 23 (4), 353-58.

61. Heathcore J et al (2008), “Hepatitis B”, World Gastroenterology Organisation Pratice Guideline, pp. 1-29.

62. Hoofnagle J. H., Doo E. Liang T. J., Fleischer R., Lok A. S. (2007), “Management of hepatitis B: summary of a clinnical research workshop”, Hepatology, 45 (4), 1056-75.

63. Hoskins P.R., Martin K. Trush A. (2010), “Diagnostic Ultrasound: Physics and Equipmen”, Cambridge University Press.

64. Hou J, F. Liu Z. and Gu (2005), “Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection”, Int. J. Med. Sci., 2 (1), pp. 50-57.

65. Huy T.T.T., Ushijima H. Quang V.X., Ngoc T.T, Hayashi S., Sata T., Abe K. (2004), “Characteristics of core promoter and precore stop codon mutants of hepatitis B virus in Vietnam”, Journal of Medical Virology, 74 (2), 228-236.

66. Iloeje U.H., Yang H.I. Su J. et al (2006), “Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatittis B viral load”, Gastroenterology, 130, 678-686.

67. James A. Perkins. Medical and Scientific illustrations. 2002; Available from: people.rit.edu/japfaa/infectious.htlm.

68. Jiang ZS W.X., Ke L Tan C, Chen N, Li MJ. (2008), ” The diagnostic value of APRI and Forns index for liver fibrosis of chronic hepatitis B”, Chin J Clini Hepatol, 24, 423–425.

69. Jin W., Lin Z. Xin Y., Jiang X., Dong Q., et al (2012), “Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase -to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis B-related fibrosis: a leading meta-analysis”, BMC Gastroenterol, 12, 14.

70. Lavanchy D. (2004), “Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures.”, Journal of Viral Hepatitis, 11, pp. 97-107.

71. Lebensztejn D.M., Skiba E. Sobaniec-Lotowska M., … et al. (2005), “A simple noninvasive index (APRI) predicts advanced liver fibrosis in children with chronic hepatitis B”, Hepatology, 41 (6), 1434-5.

72. Liaw Y.F., Leung N Kao JH, et al (2012), “Guidelines: Asian-Paciﬁc consensus statement hepatitis B: a 2012 update”, Hepatol Int. .

73. Liaw Y.F., Tai D.I. Chu C.M., Chen T.J. (1988), “The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study.”, Hepalology, 493-96.

74. Lin C.S., Chang CS Yang SS. et al. (2008), “Retrospective evaluation of serum markers APRI and AST/ALT for assessing liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B and C patients with hepatocellular carcinoma”, Intern Med, 47, 569–575.

75. Lin Z.H., Xin YN Dong QJ (2011), “Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis”, Hepatology, 53 (3), 726-36.

76. Liver European Association for the Study of the (2012), “EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection”, 57, 167-85.

77. Lok A.S., BJ McMahon (2009), “AASLD practice guidelines: Chronic Hepatitis B”, Hepatology, 50 (3), 1-36.

78. Luo K.X., Lau GK Piratvisuth T (2012), “Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update”, Hepatology international, 6, 531-61.

79. Mao Y., J. Huang (2011), “Commentary on: Aspartate transaminase to platelet ratio index (APRI): A simple noninvasive index assessing liver fibrosis in patients with chronic liver diseases”, Hepatitis Monthly, 11 (5), 376-377.

80. Nair S. et al (2002), “Hepatitis B and D”, Hepatology, (2), 959-989.

81. Nguyen D., JA Talwalkar (2011), “Noninvasive assessment of liver fibrosis”, Hepatology, 53 (6), 2107-2110.

82. Nishiura T., Watanabe H. Ito M. et al (2005), “Ultrasound evaluation of the fibrosis stage in chronic liver disease by the simultaneous use of low and high frequency probes”, The British Journal of Radiology,, 78, 189-197.

83. Seeger C., W.S. Mason (2000), “Hepatitis B Virus Biology”, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 64 (1), 51-68.

84. Sherlock S., J.S. Dooley (2002), “Diseases of the liver and biliary system”, Blackwell Science.

85. Shin W.G., Park S.H. Jang M.K., … et al. (2008), “Aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI) can predict liver fibrosis in chronic hepatitis B”, Digestive and Liver Disease,, 40 (4), 267-74.

86. Silva Junior R.G., Fakhouri R. Nascimento T.V.B., …et al. (2008), “Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for fibrosis and cirrhosis prediction in chronic hepatitis C patients””, Brazilian Journal of Infectious Diseases, 12 (1), 15-19.

87. Takahashi H., Ono N Eguchi Y, et al (2010), “Evaluation of acoustic radiation force impulse elastography for fibrosis staging of chronic liver disease: a pilot study”, Liver Int, 30 (4), 538-45.

88. Trabut J.B., Mallet V. and Pol S. “Aspartate aminotransferase to platelet ratio index (APRI) score is inappropriate for assessment of liver fibrosis in HIV-infected patients with hazardous drinking”, HIV Medicine,, 10 (8), 524-5.

89. Vallet-Pichard A Mallet V, Nalpas B et al. (2007), “FIB-4: an inexpensive and accurate maker of fibrosis in HCV infection comparision with liver biopsy and fibrotest”, Hepatology, 46, 32-6.

90. Wai C. T., Greenson J. K., Fontana R. J., et al. (2003), “A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C”, Hepatology, 38 (2), 518-26.

91. Wai C.T., Cheng CL Wee A, Dan YY, Chan E, Chua W, Mak B, Oo AM and Lim SG. (2006), “Noninvasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B”, Liver Int 26, 666-672.

92. World Health Organization (2015), “Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection”, pp. 19.

93. Yilmaz Y., Yonal O. Kurt R. (2011), “Noninvasive assessment of liver fibrosis with the aspartate transaminase to platelet ratio index (APRI): Usefulness in patients with chronic liver disease”, Hepatitis monthly, 11 (2), 103-7.

94. Zakim D., T.D. Boyer (2000), “Hepatitis B and D”, Hepatology, 2, 959-989.

95. Zheng R.Q., Wang Q.H. Lu M.D. et al (2003), “Liver fibrosis in chronic viral hepatitis: An ultrasonographic study”, World J Gastroenterology,, 9 (1), 2484-2489.

96. Zheng RD Z.K., Xian JC Xu HT, Chen XX, Shen YL, Mao YM, Zeng MD, Lu LG. . 2008;13: (2008), “Assessment of noninvasive diagnostic models for predicting liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B virus infection”, Chin Hepatol., 13, 451–455.

97. Cadranel J. Rufat P., Degos F. for the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF) ( 2000), ” Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey”, Hepatology, 32 (3), pp. 477-481.

98. Koda M Matunaga Y, Kawakami M, Kishimoto Y, Suou T, Murawaki Y, (2007), “Fibro index, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C”, Hepatology, 45, pp.297-306.

99. Lok A.S., McMahon B. J. (2007), “Chronic hepatitis B”, Hepatology, 45 (2), 507-39.

100. Matteoni C.A. Younossi Z.M., Gramlich T., et al. (1999), “”Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity””, Gastroenterology, 6 (116), pp.1413-1419.

lazatda.vnTháng Mười Một 9, 2022

0 40 1 hours read